他汀类药物治疗新进展

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1、他汀类药物治疗新进展【关键词】他汀类药物;降脂作用;非降脂作用;HMGCOA还原酶抑制剂1976年从真菌代谢产物中提取出第一个他汀类分子美伐他汀(meuastatin)，标志他汀类药物的问世。此后分离及合成了一系列他汀类药物，目前全球开发的他汀类药物已有12个品种，包括洛伐他汀(1ovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)等。他汀类药物为3-

2、羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(3hydroxy3mathylg1utary1CoA，HMGCoA)还原酶抑制剂(HMGCoAreducaseinhibitor，HRI)，HMGCoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，HRI主要过对HMGCoA还原酶的抑制，使血清总胆固醇(totalcholesterol，TC)合成减少，同时增加低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein，LDL)代谢,降低血清中LDL胆固醇(LDLc)水平，并有降低甘油三酯(triglyceride，TG

3、)、升高高密度脂蛋白胆固醇(highdensitylipoprotein，HDLC)，发挥其调脂功能。近年来研究表明，他汀类药物还存在广泛的调脂外作用。现结合文献报道综述如下。　　1对缺血再灌注的作用11　　心肌缺血／再灌注损伤已成为阻碍缺血性心脏病治疗的主要难题，尽早恢复缺血心肌组织的血流,减轻或防止再灌注损伤的发生仍是当今心血管研究的方向。心肌顿抑，再灌注心律失常，微血管功能失调是主要的心肌缺血／再灌注损伤临床改变。氧自由基、心肌能量代谢障碍、细胞凋亡等因素均参与其发病过程。有研究表明辛伐他汀可抑制

4、炎症反应；并抑制败血症所致的心肌细胞凋亡；研究还发现辛伐他汀具有抗氧自由基作用［1］。目前对辛伐他汀在心血管疾病尤其在心肌缺血／再灌注损伤中的作用及机制研究很少，因此，辛伐他汀对心肌缺血／再灌注损伤的降脂以外的作用证据还有待于我们今后的基础和临床研究中提供直接证据。　　2对糖尿病肾病的保护　　在对糖尿病肾病（DiabeticNephropathy,DN）肾脏的保护作用,HRI除了传统的降脂作用外,还具有抑制系膜细胞增殖、影响细胞外基质、改善内皮细胞功能、调节肾脏血流、保护足细胞、减轻肾小管间质损伤、抑制炎

5、症反应等非降脂作用［2，3］，从而降低蛋白尿，改善肾功能，延缓DN肾小球硬化的发展，在DN治疗中发挥重要作用；但是也存在着一些不良反应，如肝功能损伤、横纹肌溶解等。HRI对DN的肾脏保护作用尤其非降脂作用及其机理还有待于更多动物研究及临床试验来进一步阐明，并将其更好的运用于临床DN的防治中。11　　3对骨质疏松症的影响Sugigama［4］、等试验发现辛伐他汀和洛伐他汀能激活骨形发生蛋白（Bonemorphogeneticphrotein2Bmp2）的启动子，因BMP一2是BMP家族中的一员，它对成骨

6、细胞分化和骨形成起重要的作用，从而进一步证实了他汀类药物的成骨作用，同一实验中还发现普伐他汀对BMP—2的启动子无激活作用。国内，一些体外试验表明辛伐他汀能够促进人的骨髓基质干细胞成骨分化，此种促进作用可能与辛伐他汀增加其分化过程中相关转录因子的活性，增强其分化过程中相关蛋白的表达，促进成骨细胞相关基因的表达有关［5］。　　4慢性心力衰竭慢性心力衰竭(Chronicheartfailure,CHF)是一种严重的临床综合征。发病机制尚未完全阐明，目前认为在CHF发生、发展和加重的过程中一直伴随着神经内分泌的

7、过度激活，多种炎性细胞因子的参与心室重构。因此，CHF治疗模式已最初的强心、利尿及血管活性药物改善血流动力学阶段过度到阻止神经内分泌的过度激活和抑制炎性细胞因子的过度表达及逆转心室重构阶段。近年来研究［6］表明他汀类药物具有抗氧化、抑制免疫炎症反应、调节一氧化氮合酶活性等，提示可能有益于CHF的治疗。11　　5抗心律失常CarnesCA，SiuCW［7］等研究发现他汀类药物能显著降低孤立性房颤患者复律后的复发率，可能与其降低炎症反应，减轻心房重塑，改善复律后窦性心律的维持有关。抗室性心律失常，有研究显示他

8、汀类药物有降低急性心梗患者心室晚电位(Ventricularlatepotentials,VLP)的发生率及QT离散度(QTdispersion,QTd)，并与多种细胞因子及神经内分泌系统有关。　　6抗肿瘤作用美国密歇根大学综合肿瘤中心研究人员［8］将1953名直肠癌病人，2015名未患病者对过去5年中所用药物进行了分析，结果证明，使用他汀类药物5年，可以使患直肠癌的风险降低50％以上，即使用药者有家族癌症病史或其它危险因素，