降胆固醇——他汀类药物研究进展

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1、调血脂——他汀类药物应用研究进展摘　要:心血管疾病如冠心病（CHD）、高脂血症、动脉粥样硬化（AS）等日益威胁着人类健康和生命，其发病与诸多因素（如血脂异常、血小板功能异常、高血压、糖尿病、吸烟等）有关，目前能较有效地控制心血管事件的发生和发展的药物为他汀类。本文将对他汀类药物的药效学、临床应用和不良反应及防治原则作一概述。关键词:他汀类药物药效学临床应用不良反应及防治原则他汀类药物，是一类与HMG—CoA还原酶有竞争性作用的含他汀杂环的化合物。其作用机理是抑制HMGCoA还原酶，限制胆固醇的合成，并能增加盱脏LDL受体

2、合成，同时使TC、LDL—C及TG水平下降。故而他汀类药物主要适用于血TC及LDL—C增高为主的患者。美国FDA先后批准了6种他汀类药物用于临床。由于降血脂效果显著，己成为降血脂的首选药物。有研究显示这些他汀类一般常用剂量可使LDL—C降低10％～60％，TG降低10％～50％，HDL—C升高5％10％。美国有学者称上世纪8O年代的他汀类降脂药可以和40年代的青霉素相媲美．称之为他汀类的新纪元。而今随着生活质量的提高人们将更大的精力投注在血晤的调理上。因此，研究和发展新型降血脂药物具有重大的社会效益和经济效益。本文将对他

3、汀类药物的药效学、临床应用和不良反应及防治原则作一概述。1·药效学1．1抑制HMG—CoA还原酶羟甲基戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶是催化HMGCoA转化为甲基戊酸盐(MVA)的限速酶，化汀类药物结构与HMG—CoA相似，能抑制HMG—CoA向MVA的转化，使胆固醇(cn)合成受阻、低密度脂蛋白(LDL)生成减少，LDL受到基因的抑制解除，肝脏大量摄取血清中的LDL和中间密度脂蛋白(IDL)，从而降低了LDL和IDL的血浆浓度；另外，LDL的前体极低密度脂蛋白(VLDL)也大量减少，亦使LDL的生成减少；VLDL和

4、LDL的结合增多，导致CH和TG下降、高密度脂蛋白(HDL)浓度升高。多项研究发现，他汀类可使CH下降18％一25％，LDL-C下降25％～35％，TG下降10％一15％，HDL．C浓度上升5％～8％。1．2多向效应他汀类抗AS和CHD的效应不单通过降脂的单一作用起效，而且通过稳定斑块、抑制炎症反应、改善内皮功能、抑制血小板聚集等多向效应的协同来完成。稳定血管内皮功能是他汀类的早期作用，已被证明内皮功能障碍的改善是他汀类对血管内皮一氧化氮合酶的直接作用，也可能与增加LDL—C氧化阻力有关。1．3降低冠心病危险CHD的一个

5、重要致病原因为血脂异常，付强等研究显示CHD患者血清TG浓度为1．76"1-0．6mmol／L，明显高于正常组的(1．4±0．5)mmol／L。另外活化的血小板和脂蛋白参与AS的病理过程，而血清LDL、VLDL、TG浓度的升高或HDL浓度的降低都使血小板活性增加，致使高脂血症患者其CHD并发症的发生和血栓的形成明显增加。医学上把血清TG、VLDL浓度升高和HDL浓度下降称为血脂异常三联征，TG越高血小板活性越强、血凝倾向越高，CHD越危险，研究表明致使CHD的TG阈值为1．0—1．7mmol／L。1．4降低中风危险中风分

6、为缺血性和非缺血性两大类，其缺血性中风和CHD一样都是AS所致。致心脏疾病的发生和中风的一个重要相关蛋白为炎性蛋白(CRP)，用他汀类治疗能使CRP下降至中风阈值2．0mg／L以下，使缺血性中风的危险下降10％一30％。2临床应用2．1降血脂作用他汀又名羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，由于HMG—CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，HMG—CoA还原酶抑制剂通过对该酶的特异性竞争抑制，从而使内源性胆固醇合成减少，降低血清中LDL-C及总胆固醇的水平，增强细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体表达，加速血循

7、环中LDL和极低密度脂蛋白(VLDL)残粒清除，是临床治疗高胆固醇血症和高低密度脂蛋白胆固醇血症的首选药物，是临床上疗效明确的调脂药。[1]有研究显示，El服罗伐他汀5mg可使大多数高脂血症患者血浆中LDL—C水平减少42％一52％，三酰甘油降低16％，总胆固醇降低30％，载脂蛋白B2减少33％，HDL．C提高8％一13％J[2]。多个随机双盲和安慰剂对照的临床研究均证实，他汀类药物能显著降低高脂血症患者的病死率及其心血管事件的发生率。2．2抗高血压作用临床回顾性分析发现，高血压病患者中，使用他汀类药物患者的血压比不使用

8、者控制的更好，且更易于使血压<140／90mmHg(1mmHg=0．133kPa)。大多数他汀类药物抗高血压作用的临床研究亦支持Statins的降压作用。Strazzullo等荟萃分析发现与安慰剂组及其他降脂药比较，他汀类药物可以明显降低高血压病患者的血压；当血压>130／80mmHg时他汀类药物可使收缩压平均降低4