他汀类药物的研究进展

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1、他汀类药物研究进展作者：佚名科研信息来源：本站原创点击数：1087更新时间：2005-4-27[关键词]：他汀类,阿托伐他汀,罗伐他汀,氟伐他汀,降脂药健康网讯：他汀类药物是20世纪80年代后期开发的羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA）还原酶抑制剂。该类药物的问世是降脂药治疗史上的重大进展，其除具调脂作用强、耐受性好等优点外，在冠心病的一级和二级预防中也发挥着重要作用，即可降低心血管事件发生率和心血管疾病死亡率。为对该类药物的结构特征、药动学、药理作用、不良反应4个方面进行综合性比较，笔者查阅了近年来国内、外的相关文献，现综述如下。1已上市或正在开发的他汀类药物目前，已上市或正处

2、于开发中的他汀类药物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等，具体情况详见表1表1他汀类药物概况——————————————————————————————商品名药名英文名————————————上市时间(年)中文英文洛伐他汀Lovastatin美降之Mevacor1987辛伐他汀Simvastatin舒降之Zocor1988普伐他汀Pravastatin普拉固Pravachol1989氟伐他汀Fluvastatin来适可Lescol1994阿托伐他汀Atorvastatin立普妥Lipitor1997西立伐他汀Cerivastatin拜斯亭Baycol2001撤市罗伐

3、他汀Rosuvastatin-Crestor2003匹伐他汀Pitavastatin--处于注册前——————————————————————————————临床上，因西立伐他汀与贝特类降脂药合用可造成横纹肌溶解，导致患者死亡的严重不良反应频频发生，故已于2001年撤市。匹伐他汀由日本NissanChem株式会社开发，是一种很有前途的药物，目前Ⅲ期临床试验已结束，正处于注册前状态。匹伐他汀低剂量（0.1、0.3、lmg/kg）的降低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）疗效即相当于10倍量的阿托伐他汀，0.5mg/(kg·d)即可降低血胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)分别达7%～20％

4、和10%～39％，对糖尿病合并高胆固醇血症的患者更为有效。与辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀的对比研究表明，虽然彼此都能剂量依赖性地降低TC，但是匹代他汀药效最佳，是潜在的“超级他汀”。2　结构特征洛伐他汀分离自霉菌培养物，普伐他汀和辛伐他汀是通过对洛伐他汀的化学结构进行改进而得的半合成品，氟伐他汀则是第1个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂。他汀类药物结构中均有羟甲基戊二酸活性结构，只是存在形式不同。洛伐他汀和辛伐他汀是非活性内酯形式药物，必须代谢成其相应的开环羟基酸形式才能抑制HMG-CoA还原酶。普伐他汀以具有活性的开放酸盐结构存在，水溶性大，主要作用于肝脏，抑制

5、肝脏胆固醇合成的能力比周围组织高400倍～1200倍，因此，无明显抑制外周组织合成胆固醇的作用而不良反应少。洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀的结构和相对分子质量十分接近，在疗效、不良反应、耐受性等方面仅程度上稍有差异。氟伐他汀结构与以上3种他汀类药物明显不同，是以氟苯取代吲哚环的甲羟戊酸内酯的衍生物，无需代谢转化就具有药理活性。阿托伐他汀与氟伐他汀一样，均含有氟苯环和氮杂环，是全人工合成的第2个他汀类药物，二者与辛伐他汀和洛伐他汀相比，水溶性增大，脂溶性降低。罗伐他汀为单一对映体，以活性羚酸钙盐形式存在。除普伐他汀外，罗伐他汀比其它他汀类药物有更强的亲水性。3　药动学几种他汀类药物

6、的药动学比较详见表2。表2　他汀类药物药动学比较————————————————————————————————————项目　洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀罗伐他汀吸收率(％)307034983020血药达峰时间(h)2～43～41～1.51～31～23血浆蛋白结合率(％)>9595～9850>98>9890肝细胞色素P450代谢3A43A4不需要2C93A43A4活性代谢产物有　有　无　无　有　有肾排泄量(％)101320＜6210生物利用度(％)21517243020半衰期(h)321.5～2.00.51420.8————————————————————————

7、————————————由表2可见，口服他汀类药物，氟伐他汀几乎全被吸收，40min达血药峰浓度。普伐他汀亲水性强，其血浆蛋白结合率较低，仅50％。除普伐他汀、氟伐他汀代谢产物无活性外，其它他汀类药物代谢产物均具活性，其中阿托伐他汀活性代谢物的作用占总抑制作用的70%。氟伐他汀血浆半衰期短，为30min,在血液中停留时间较短，肌病发生率较其它他汀类药物少很多；且几乎只在肝脏中代谢，因此其为轻、中度肾功能不全患者的首选药物。罗伐他汀血浆半衰期最长，平均为20．Sh，这可能与其具有较强的调脂作用