他汀类药物多效性研究进展

他汀类药物多效性研究进展

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1、他汀类药物多效性研究进展【关键词】他汀类药物;多效性他汀类药物为3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,临床用于降低胆固醇。随着人们对他汀类药物的深入研究,他汀类药物呈现出令人鼓舞的多效性,包括提高一氧化氮生物利用度、修复受损内皮、抗炎、抗氧化、促新生血管生成、稳定动脉粥样硬化(AS)斑块、动员内皮祖细胞、抑制心肌肥厚,抗心律失常〔1〕等。他汀类药物的多效性作用机制可能与其降脂作用互不关联。因为人们观察到,在降脂作用尚未显现时,他汀类的多效性作用已经发生〔2〕。目前他汀类药物的多效性已成为心血管领域争论和探索的热点,引起了临床医师及科研工作者的广泛关注。  1他汀类药物的抗炎作用临床研究

2、资料显示他汀类药物能够明显降低患者的多种炎症介质〔3〕,抑制炎症细胞因子、趋化因子和黏附分子的表达,降低C反应蛋白(CRP)的水平。在REVERSAL试验中阿托伐他汀比普伐他汀具有更强的降低CRP的作用〔4〕。新近发表的TARA〔5〕研究表明,阿托伐他汀治疗6个月后病变活跃积分(DAS28)显著改善,CRP及ESR指标亦有显著改善。大量临床研究提示他汀类药物有独特的抗炎作用。其抗炎作用机制包括减弱炎症细胞向斑块内趋化和聚集、抑制巨噬细胞可溶性细胞间黏附分子及金属蛋白酶的表达等,其中减少巨噬细胞和白细胞介素6(IL6)合成是主要机制。他汀类药物的抗炎作用是降低促炎细胞因子的产生,基础研究

3、这方面的证据很多。Bellosta等〔6〕体外细胞培养巨噬细胞发现,氟伐他汀可明显抑制MMP9(明胶酶B)的活性,并呈剂量依赖性,但是这种作用可被加入的MVA逆转,因此认为他汀类药物并未直接阻断巨噬细胞蛋白酶的分泌,而也是通过抑制VMA的合成所介导的。目前不少研究结果提示他汀类药物的抗炎作用与免疫调节密切相关。研究发现洛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀能抑制γ干扰素(IFNγ)导致的许多细胞类型的主要组织相容性复合物Ⅱ(MHCⅡ)分子的表达〔7〕,提示他汀类的免疫调节作用局限于需要IFNγ协同刺激的抗原递呈细胞,而持续表达MHCⅡ的抗原递呈细胞不受影响。另有证据显示,他汀类药物抑制T淋

4、巴细胞的活化、增殖〔8〕。  2他汀类药物改善内皮细胞的作用引起AS的各种物质都可以引起内皮细胞的损伤,这些物质包括氧化型的低密度脂蛋白(oxLDL)、超氧化物阴离子(O2)等;同时心脏经历了缺血再灌注(I/R)后,缺血局部舒血管因子如一氧化氮(NO)和前列腺素(PG)减少,缩血管因子如内皮素(ET)及血栓素A2(TXA2)增多,均会导致内皮细胞形态和功能发生异常。他汀类药物可改善血管内皮功能〔9〕。内皮型一氧化氮合酶(eNOS)也参与了保护内皮细胞的正常功能。eNOS可以产生NO,对内皮起保护作用。他汀类药物通过增加eNOSmRNA表达和/或增强eNOS的活性,从而使NO增多〔10〕。M

5、VA使eNOSmRNA表达不稳定,他汀类药物通过抑制脂代谢重要的中间产物甲羟戊酸的形成,可使eNOSmRNA表达增多〔11〕;同时他汀类药物也能通过抑制类异戊二烯如焦磷酸香叶酯(geranylgeranylpyrophosphate,GGPP)的合成,抑制RhoGTPase的活性,增加eNOSmRNA表达〔12〕。近来研究显示,在内皮细胞膜穴样内陷商表达的caveolin1、细胞内的热休克蛋白(Hsp90)参与他汀类药物影响eNOS的调节机制〔13〕。他汀类药物可以使caveolin1的含量减少,增加Hsp90的水平。Caveolin1和eNOS结合抑制了它的活性,而HSP90是eNO

6、S的分子伴侣,可以延长eNOS的活性。他汀类药物也可以通过提高循环中的内皮祖细胞(EPCs)的水平,加速其向内皮损伤部位的迁移,从而加快了损伤内皮的修复〔14〕。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路和RhoA蛋白也涉及到他汀类药物对eNOS的调节中。他汀类药物能在1h内激活PI3K/Akt信号通路,该通路活化使丝氨酸残基1177磷酸化,从而增加了eNOS的活性,对内皮起保护作用〔15〕。Bell等〔16〕发现,阿托伐他汀能激活I/R大鼠心肌的PI3K/Akt通路,保护I/R心肌,这种保护能被PI3K抑制剂拮抗,在eNOS敲除大鼠中这种保护作用不存在;VA是所有类异戊二

7、烯的前体,对RhoA蛋白的翻译后修饰起关键作用,调节其活性。RhoA蛋白的异戊二烯化使其定位在细胞膜上活化RhoA,有活性的RhoA可以对eNOS活性起消极作用,研究显示,他汀类药物可以抑制RhoA蛋白的异戊二烯化和干扰其迁移到细胞膜上,从而提高eNOS的活性〔15〕。临床研究表明,他汀类药物可显著改善高血压患者动脉内皮功能,与胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)水平的下降无相关性〔17〕。  3

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