他汀类药物多效性研究进展

《他汀类药物多效性研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。

1、他汀类药物多效性研究进展【关键词】他汀类药物；多效性他汀类药物为3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,临床用于降低胆固醇。随着人们对他汀类药物的深入研究，他汀类药物呈现出令人鼓舞的多效性，包括提高一氧化氮生物利用度、修复受损内皮、抗炎、抗氧化、促新生血管生成、稳定动脉粥样硬化（AS）斑块、动员内皮祖细胞、抑制心肌肥厚，抗心律失常〔1〕等。他汀类药物的多效性作用机制可能与其降脂作用互不关联。因为人们观察到，在降脂作用尚未显现时，他汀类的多效性作用已经发生〔2〕。目前他汀类药物的多效性已成为心血管领域争论和探索的热点，引起了临床医师及科研工作者的广泛关注。　　1他汀类药物的抗炎作用临床研究

2、资料显示他汀类药物能够明显降低患者的多种炎症介质〔3〕，抑制炎症细胞因子、趋化因子和黏附分子的表达，降低C反应蛋白(CRP)的水平。在REVERSAL试验中阿托伐他汀比普伐他汀具有更强的降低CRP的作用〔4〕。新近发表的TARA〔5〕研究表明，阿托伐他汀治疗6个月后病变活跃积分(DAS28)显著改善，CRP及ESR指标亦有显著改善。大量临床研究提示他汀类药物有独特的抗炎作用。其抗炎作用机制包括减弱炎症细胞向斑块内趋化和聚集、抑制巨噬细胞可溶性细胞间黏附分子及金属蛋白酶的表达等，其中减少巨噬细胞和白细胞介素6(IL6)合成是主要机制。他汀类药物的抗炎作用是降低促炎细胞因子的产生，基础研究

3、这方面的证据很多。Bellosta等〔6〕体外细胞培养巨噬细胞发现，氟伐他汀可明显抑制MMP9(明胶酶B)的活性，并呈剂量依赖性，但是这种作用可被加入的MVA逆转，因此认为他汀类药物并未直接阻断巨噬细胞蛋白酶的分泌，而也是通过抑制VMA的合成所介导的。目前不少研究结果提示他汀类药物的抗炎作用与免疫调节密切相关。研究发现洛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀能抑制γ干扰素（IFNγ）导致的许多细胞类型的主要组织相容性复合物Ⅱ(MHCⅡ)分子的表达〔7〕，提示他汀类的免疫调节作用局限于需要IFNγ协同刺激的抗原递呈细胞，而持续表达MHCⅡ的抗原递呈细胞不受影响。另有证据显示，他汀类药物抑制T淋

4、巴细胞的活化、增殖〔8〕。　　2他汀类药物改善内皮细胞的作用引起AS的各种物质都可以引起内皮细胞的损伤，这些物质包括氧化型的低密度脂蛋白（oxLDL）、超氧化物阴离子（O2）等；同时心脏经历了缺血再灌注（I/R）后，缺血局部舒血管因子如一氧化氮（NO）和前列腺素（PG）减少，缩血管因子如内皮素（ET）及血栓素A2(TXA2)增多，均会导致内皮细胞形态和功能发生异常。他汀类药物可改善血管内皮功能〔9〕。内皮型一氧化氮合酶（eNOS）也参与了保护内皮细胞的正常功能。eNOS可以产生NO，对内皮起保护作用。他汀类药物通过增加eNOSmRNA表达和/或增强eNOS的活性，从而使NO增多〔10〕。M

5、VA使eNOSmRNA表达不稳定，他汀类药物通过抑制脂代谢重要的中间产物甲羟戊酸的形成，可使eNOSmRNA表达增多〔11〕；同时他汀类药物也能通过抑制类异戊二烯如焦磷酸香叶酯（geranylgeranylpyrophosphate，GGPP）的合成，抑制RhoGTPase的活性，增加eNOSmRNA表达〔12〕。近来研究显示，在内皮细胞膜穴样内陷商表达的caveolin1、细胞内的热休克蛋白（Hsp90）参与他汀类药物影响eNOS的调节机制〔13〕。他汀类药物可以使caveolin1的含量减少，增加Hsp90的水平。Caveolin1和eNOS结合抑制了它的活性，而HSP90是eNO

6、S的分子伴侣，可以延长eNOS的活性。他汀类药物也可以通过提高循环中的内皮祖细胞（EPCs）的水平，加速其向内皮损伤部位的迁移，从而加快了损伤内皮的修复〔14〕。磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路和RhoA蛋白也涉及到他汀类药物对eNOS的调节中。他汀类药物能在1h内激活PI3K/Akt信号通路，该通路活化使丝氨酸残基1177磷酸化，从而增加了eNOS的活性，对内皮起保护作用〔15〕。Bell等〔16〕发现，阿托伐他汀能激活I/R大鼠心肌的PI3K/Akt通路，保护I/R心肌，这种保护能被PI3K抑制剂拮抗，在eNOS敲除大鼠中这种保护作用不存在；VA是所有类异戊二

7、烯的前体，对RhoA蛋白的翻译后修饰起关键作用，调节其活性。RhoA蛋白的异戊二烯化使其定位在细胞膜上活化RhoA，有活性的RhoA可以对eNOS活性起消极作用，研究显示，他汀类药物可以抑制RhoA蛋白的异戊二烯化和干扰其迁移到细胞膜上，从而提高eNOS的活性〔15〕。临床研究表明，他汀类药物可显著改善高血压患者动脉内皮功能，与胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）水平的下降无相关性〔17〕。　　3