他汀类药物多效性研究进展【精品论文】.doc

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1、他汀类药物多效性研究进展作者：小小小【关键词】他汀类药物；多效性他汀类药物为3轻基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，临床用于降低胆固醇。随着人们对他汀类药物的深入研究，他汀类药物呈现出令人鼓舞的多效性，包括提高一氧化氮牛物利用度、修复受损内皮、抗炎、抗氧化、促新牛血管牛成、稳定动脉粥样硬化(AS)斑块、动员内皮祖细胞、抑制心肌肥厚，抗心律失常(1〕等。他汀类药物的多效性作用机制可能与其降脂作用互不关联。因为人们观察到，在降脂作用尚未显现吋，他汀类的多效性作用已经发牛(2〕。FI前他汀类药物的多效性已成为心血管领域争论和探索的热点，引起了临床医师及科研

2、工作者的广泛关注。1他汀类药物的抗炎作用临床研究资料显示他汀类药物能够明显降低患者的多种炎症介质(引，抑制炎症细胞因子、趋化因子和黏附分子的表达，降低C反应蛋白(CRP)的水平。在REVERSAL试验屮阿托伐他汀比普伐他汀具有更强的降低CRP的作用(4〕。新近发表的TARA(5〕研究表明，阿托伐他汀治疗6个月后病变活跃积分(DAS28)显著改善，CRP及ESR指标亦有显著改善。大量临床研究提示他汀类药物有独特的抗炎作用。其抗炎作用机制包括减弱炎症细胞向斑块内趋化和聚集、抑制巨噬细胞可溶性细胞间黏附分子及金属蛋白酶的表达等，其屮减少巨噬细胞和白细胞介

3、素6(IL6)合成是主要机制。他汀类药物的抗炎作用是降低促炎细胞因子的产牛，基础研究这方面的证据很多。Bellosta等(6)体外细胞培养巨噬细胞发现，氟伐他汀可明显抑制MMP9(明胶酶B)的活性，并呈剂量依赖性，但是这种作用可被加入的MVA逆转，因此认为他汀类药物并未直接阻断巨噬细胞蛋白酶的分泌，而也是通过抑制VMA的合成所介导的。H前不少研究结果提示他汀类药物的抗炎作用与免疫调节密切相关。研究发现洛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀能抑制Y干扰素(TFNY)导致的许多细胞类型的主要组织相容性复合物II(MHCII)分子的表达(7),提示他汀类的免疫调

4、节作用局限于需要IFNY协同刺激的抗原递呈细胞，而持续表达MHCII的抗原递呈细胞不受影响。另有证据显示，他汀类药物抑制T淋巴细胞的活化、增殖⑻。2他汀类约物改善内皮细胞的作用引起AS的各种物质都可以引起内皮细胞的损伤，这些物质包括氧化型的低密度脂蛋白(oxLDL)、超氧化物阴离子(02)等；同吋心脏经历了缺血再灌注(T/R)后，缺血局部舒血管因子如一氧化氮(N0)和前列腺素(PG)减少，缩血管因子如内皮素(ET)及血栓素A2(TXA2)增多，均会导致内皮细胞形态和功能发牛异常。他汀类药物可改善血管内皮功能(9)o内皮型一氧化氮合酶(eNOS)也参

5、与了保护内皮细胞的正常功能。eNOS可以产牛N0,对内皮起保护作用。他汀类药物通过增加eNOSniRA表达和/或增强eNOS的活性，从而使NO增多（10）。MVA使eNOSniRA表达不稳定，他汀类药物通过抑制脂代谢重要的屮间产物甲梵戊酸的形成，可使eNOSmRXA表达增多（11）；同吋他汀类药物也能通过抑制类异戊二烯如焦磷酸香叶酯（gewnylgeTdriylpyrophosphate,GGPP）的合成，抑制RhoGTPase的活性，增加eNOSmRNA表达（12）。近来研究显示，在内皮细胞膜穴样内陷商表达的caveolin1、细胞内的热休克

6、蛋白（IIsp90）参与他汀类药物影响eNOS的调节机制（13〕。他汀类药物可以使caveolin1的含量减少，增加Hsp90的水平。Caveolin1和eNOS结合抑制了它的活性,jfuHSP90是eNOS的分子伴侣,可以延长eNOS的活性。他汀类药物也可以通过提高循环屮的内皮祖细胞（EPCs）的水平，加速其向内皮损伤部位的迁移，从而加快了损伤内皮的修复（14）。磷脂酰肌醇3激猶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路和Rh（）A蛋白也涉及到他汀类药物对eNOS的调节中。他汀类药物能在1h内激活PI3K/Akt信号通路，该通路活化使丝氨酸残基1

7、177磷酸化，从而增加了eNOS的活性，对内皮起保护作用（15）oBell等（16）发现，阿托伐他汀能激活I/R大鼠心肌的PI3K/Akt通路，保护T/R心肌，这种保护能被PT3K抑制剂拮抗，在eNOS敲除大鼠屮这种保护作用不存在；Western印迹分析也显示阿托伐他汀可以快速激活PI3K/Akt通路，同时Akt和eNOS的磷酸化程度能明显增加。MVA是所有类界戊二烯的前体，对RhoA蛋白的翻译后修饰起关键作用，调节其活性。RhoA蛋白的杲戊二烯化使其定位在细胞膜上活化RhoA,有活性的RhoA可以对eNOS活性起消极作用，研究显示，他汀类药物可以

8、抑制Rh（）A蛋白的异戊二烯化和干扰其迁移到细胞膜上，从而提高eNOS的活性（15〕。临床研究表明，他汀类药物可显著改善高