白皮杉醇通过调控Nrf2抑制NLRP3炎性体激活减轻高糖诱导的足细胞损伤

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1、学校代码10459学号或申请号20163034019密级硕士学位论文白皮杉醇通过调控Nrf2抑制NLRP3炎性体激活减轻高糖诱导的足细胞损伤作者姓名：姚重阳导师姓名：王振基副教授学科门类：医学专业名称：药学培养院系：药学院完成时间：2018年10月AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterPiceatannolattenuateshighglucose-inducedpodocyteinjuryviaNrf2-mediatedinhib

2、itionofNLRP3inflammasomeactivationByChongyangYaoSupervisor:Prof.ZhenjiWangProfession:PharmacologySchoolofPharmaceuticalScienceOctober2018原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中己经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文

3、中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者袍日期：２０１８年１０月２４日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州、大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的

4、学术论文或成果时一，第署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者袍日期：２０１８年１０月白皮杉醇通过调控Nrf2抑制NLRP3炎性体激活减轻高糖诱导的足细胞损伤摘要目的：本课题通过高糖诱导足细胞损伤建立糖尿病肾病的细胞模型，探讨白皮杉醇是否可以减轻高糖诱导的足细胞损伤，并初步探讨其分子作用机制，为新型治疗药物的开发提供理论依据。方法：在白皮杉醇对高糖条件下足细胞损伤的影响中，我们将小鼠足细胞的体外培养分成以下五组：正常糖（NG；5.6mMD-葡萄糖）组、高糖（HG；3

5、0mMD-葡萄糖）组、HG+白皮杉醇（5µM）干预组、HG+白皮杉醇（10µM）干预组及HG+白皮杉醇（20µM）干预组。采用CCK-8试剂盒、TUNEL细胞凋亡检测试剂盒、ELISA试剂盒和ROS检测试剂盒检测白皮杉醇对高糖条件下足细胞活性、凋亡、炎症反应和氧化应激的影响。在白皮杉醇减轻高糖条件下足细胞损伤的可能分子机制中，我们将小鼠足细胞的体外培养分成以下五组：正常糖（NG；5.6mMD-葡萄糖）组、高糖（HG；30mMD-葡萄糖）组、HG+白皮杉醇（20µM）干预组、HG+白皮杉醇（20µM）+sh-

6、NC组及HG+白皮杉醇（20µM）+sh-Nrf2组，采用实时荧光定量PCR检测转染后Nrf2基因表达情况，caspase1活性检测试剂盒检测caspase1的活性，免疫蛋白印迹法检测Nrf2、NLRP3、ASC和cleavedcaspase-1蛋白的表达水平。结果：1.CCK-8测定结果显示：与正常对照组相比，当白皮杉醇浓度在40和80µM时，小鼠足细胞的活力显著下降（P＜0.05）。2.白皮杉醇可以在高糖条件下减少足细胞的凋亡，并以剂量依赖的方式增强足细胞活性（P＜0.05）。3.与高糖组相比，白皮杉醇

7、可以明显降低IL-1β、IL-18、TNF-α和TGF-β1的水平（P＜0.05）。4.白皮杉醇可以有效减少ROS的产生。5.白皮杉醇在高糖条件下促进足细胞Nrf2核转位。6.白皮杉醇通过促进Nrf2细胞核转位，抑制高糖诱导的足细胞NLRP3炎症小体激活。7.沉默Nrf2抑制白皮杉醇对高糖诱导足细胞I损伤的保护作用。结论：白皮杉醇通过促进Nrf2核转位和上调Nrf2表达来抑制高糖诱导的NLRP3炎症体激活，缓解高糖诱导的足细胞凋亡、炎症反应和氧化应激，并减轻高糖诱导的足细胞损伤。关键词：糖尿病肾病；小鼠足细

8、胞；白皮杉醇；Nrf2；NLRP3IIPiceatannolattenuateshighglucose-inducedpodocyteinjuryviaNrf2-mediatedinhibitionofNLRP3inflammasomeactivationAbstractObjective:WeestablishedaninvitromodelofDNbytreatingpodocytewithhighgluco