bcrabl酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

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1、BCRABL酪氨酸激酶抑制剂的研究进展【摘要】BCRABL融合基因表达出的酪氨酸激酶能引起细胞增殖、黏附和生存性质的改变，导致多种肿瘤的产生。抑制BCRABL酪氨酸激酶可有效抑制肿瘤生长。本文介绍了第一、二代以及新近开发的BCRABL酪氨酸激酶抑制剂。【关键词】BCRABL;酪氨酸激酶;抑制剂;慢性粒细胞白血病;综述　　[Abstract]ThetyrosinekinasesexpressedbyBCRABLfusiongenecancausecellproliferation,adhesionandsurvivalnatur

2、alchange,severalkindsoftumorscanbecausedbyit.InhibitingBCRABLtyrosinekinasescanimpedethegrowingprogressoftumors.Thispaperintroducesthefirst,secondandsomenewBCRABLtyrosinekinasesinhibitors.　　[Keywords]BCRABL;tyrosinekinases;inhibitors;chronicmyelogenousleukemia;review　　

3、人体9号染色体上的癌基因cABL链接到22号染色体上的断点簇集区(BCR)，形成p210BCRABL融合基因和p185BCRABL融合基因，这两种融合基因使相应的BCR17ABL酪氨酸激酶持续激活，引起细胞增殖、黏附和生存性质的改变，分别导致产生慢性粒细胞白血病(CML)和急性粒细胞白血病(ALL)[1]。之前治疗这类疾病主要依靠单克隆抗体药物，直到2001年美国FDA批准了第一个治疗CML的BRCABL酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼后，寻找小分子化合物抑制BRCABL酪氨酸激酶以治疗上述疾病逐渐成为人们关注的热点。本文拟就BRC

4、ABL酪氨酸激酶抑制剂的研究进展作一综述。　　1第一代BCRABL酪氨酸激酶抑制剂　　20世纪90年代初，在Zimmermann的带领下，合成了一系列以2苯氨基嘧啶为主体的小分子化合物，经过筛选发现伊马替尼(Imatinib,STI571)能够特异性的抑制BCRABL酪氨酸激酶的活性[2]。其结构式见图1。2001年5月10日美国FDA批准了诺华公司(Novartis)的伊马替尼用于治疗CML，这是首个治疗CML的BCRABL酪氨酸激酶抑制剂，具有划时代的意义，被美国《科学》杂志列入2001年度十大科技新闻[3]。现已明确，伊马替

5、尼并非绝对特异的酪氨酸抑制剂，除抑制BCRABL酪氨酸激酶活力外，对血小板衍化生长因子β(PDGFβ)受体酪氨酸激酶和干细胞因子(SCF)的ckit配体酪氨酸激酶活力也存在同等程度的抑制[4]。然而，随后的临床研究表明，BCRABL基因发生了包括Y253H、E255V、E255K、F359V、T315I、G250E、F317L、E355G、H396P、M351T、M253H、L248V、Q252H、Y253H和Y253C等15种突变，BCRABL基因的突变导致伊马替尼出现耐药性[5]。17　　图1Imatinib结构式2第二代B

6、CRABL酪氨酸激酶抑制剂　　由于伊马替尼耐药性的出现，开发新的BCRABL酪氨酸激酶抑制剂迫在眉睫。目前，第二代BCRABL酪氨酸激酶抑制剂已经上市，主要药物有达沙替尼和尼洛替尼。　　2.1达沙替尼　　达沙替尼(Dasatinib，BMS354825)，结构式见图2，是由美国百时美施贵宝公司(BristolMyersSquibb)研发的一种口服BCRABL酪氨酸激酶抑制剂，于2006年6月28日通过美国FDA审批，用于治疗CML和费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病(ph+ALL)[6]。人们认为该药既可以与ABL酪氨酸的活

7、性部位又可与其非活性部位连接，比伊马替尼更有药效但不会致死静止的干细胞群[7]。在哺乳动物中，其口服生物利用度14%～34%，其差异可能是与药物的不能完全吸收以及首过效应有关。药代动力学数据显示达沙替尼主要是通过氧化代谢消除，对大部分伊马替尼耐药性的突变都有效[8]。17　　图2Dasatinib结构式2.2尼洛替尼　　苯胺嘧啶类衍生物——尼洛替尼(Nilotinib，AMN107)在临床上开发为一种单盐酸盐形式，结构式见图3。这个分子结构与伊马替尼相关并且是通过伊马替尼ABL结合物的晶体结构与药物化学的关系研究而发现的[9]。尼洛替尼

8、是一种选择性的BCRABL酪氨酸激酶抑制剂，其有效性是伊马替尼的20～50倍，能抑制除T315I外的伊马替尼耐药性BCRABL突变[10]。该药于2007年10月29日经美国FDA批准用于