质子泵抑制剂的临床研究进展

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1、质子泵抑制剂的临床研究进展摘要：概述了质子泵抑制剂(PPIs)的药理作用机制，以及近年来临床应用最广泛的各种PPIs的临床应用特点。关键词：质子泵抑制剂(PPIs)消化性溃疡(pepticulcer，PC)是指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，是消化系统的常见病、多发病，约有10%的人一生中患过该病。其病因复杂，目前公认的是粘膜的保护机制和攻击因子之间失衡所造成的。随着人们对消化性溃疡发病机制的不断认识，内科的药物治疗也不断发展，从碱性药物到目前正广泛使用的质子泵抑制剂，已经使溃疡的愈合率达到90%以上，碱性药物可通过中和胃酸而降低胃和十二指肠内的酸度，同时

2、由于胃内pH提高后，使胃蛋白酶失去消化活性;并且有细胞保护作用[1]。但长期应用副作用大，目前仅作为辅助用药。H2受体拮抗剂竞争性地阻断H2受体，阻止组胺与H2受体的结合，抑制胃酸的分泌。至今共有三代产品，第一代为西米替丁，第二代为雷尼替丁，第三代为法莫替丁。新一代产品较前一代作用强，其中法莫替丁活性最强，相当于西米替丁20-50倍。H2受体拮抗剂的出现，使溃疡的治疗取得了很大的进展，但不能达到完全治愈，且第一代产品有与细胞色素P450亲和力大，影响其他药物代谢，并干扰性激素的副作用，第三代产品通过肾脏排泄，肾功能不良者清除延迟[2]，因而临床应用疗效并

3、不十分满意。质子泵抑制剂的出现是溃疡治疗史上的飞跃，是目前为止作用最强的一类胃酸抑制剂。其抑酸原理是抑制壁细胞泌酸的最后环节H+-K+-ATP酶的活性，使H+不能由壁细胞内转运到细胞外及在胃腔内形成胃酸。奥美拉唑为1979年问世的第一代质子泵抑制剂，剂量为20mg,qd.十二指肠溃疡的4周愈合率为82%-98%，胃溃疡6周愈合率为85%-96%[3]。继奥美拉唑之后又推出了潘托拉唑和兰索拉唑，这三种第一代质子泵抑制剂疗效相近，但存在一定局限性[4]：给药时间和进餐可影响其疗效；起效时间较慢，需在服药后2-3天；需多次服药才能达到最大抑酸效应；药动学个体差

4、异大；不能24小时抑酸，即使一天两次服药，仍有夜间胃酸反跳发生；促进溃疡愈合和症状缓解的作用不稳定；它们由CYP2C19与CYP3A4代谢，因此在临床药物代谢性相互作用的发生率较高。雷贝拉唑为新一代PPIS，于1997年在日本上市，在药代动力学方面，雷贝拉唑最突出之处是与其他PPIS的代谢不同，其他PPIS主要是被肝脏的细胞色素P450系统的肝药酶CYP2C19和CYP3A4代谢，其次是经过结合酶代谢[5]。CYP2C19基因多态而常有两种表型，即EM型（extensivemetabolisers,又称正常代谢型或快代谢型）和PM型（poormetabo

5、lisers,又称慢代谢型）。不同人种基因表达不同，雷贝拉唑不受CYP2C19代谢的影响，因此在不同人群中疗效差异小，由于代谢途径不同，雷贝拉唑的药物间相互作用少[6]。目前幽门螺杆菌感染是引起消化性溃疡的重要病因已得到医学界的确认。DU患者的HP感染率为90%-100%，GU为80%-90%。根除Hp可以[7-8]：促进溃疡愈合；明显减少溃疡的复发；可显著降低消化性溃疡出血等并发症的发生率。因此根除HP治疗在消化性溃疡中尤为重要。质子泵抑制剂已经成为根治幽门螺杆菌的首选药物之一，其抗Hp作用可能是阻断Hp的SH残基，抑制Hp产生尿素酶，从而影响Hp在胃

6、内的定居和生存，达到抑制细菌生长的作用[9]。也有人认为是由于Hp的胞浆膜上的H+-K+-ATP酶与人胃壁细胞上的H+-K+-ATP酶相似，都属于P型酶，因此能同时被抑制[10]。体外研究证明，雷贝拉唑的抗Hp作用明显强于奥美拉唑和兰索拉唑[11]。质子泵抑制剂有强大的抑制胃酸分泌作用及其抗Hp作用，因此在消化性溃疡的药物治疗中尤为重要，而雷贝拉唑是新一代质子泵抑制剂，起效迅速，作用持久稳定，副作用少，因此与其他质子泵抑制剂相比在治疗消化性溃疡中具有较大优势。1.GoyalRK.Muscarinicreceptorsubtypes.Physiologya

7、ndclinicalimplications.NEnglJMed,1989;321:1022-1027.2.李益农.消化性溃疡药物治疗的新近展[J].中国实用内科杂志，2001，20（1）：13.3.DajaniEi,KlamutMJ.Noveltherapeuticapproachestogastricandduodenalulcer:anupdate[J].ExpertOpinIvestDrugs,2000,9(7)1537-1544.4.TytgaGN.Shortingsofthefirst-generationprontonpumpinhibit

8、ors[J]EurJGastroenterolHapatol,2001,13(s