奥美拉唑的临床应用及质子泵抑制剂的研究进展

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1、奥美拉唑的临床药理与应用及质子泵抑制剂的研究进展奥美拉唑(Omeprazole，OME)，是近年来研究的作用机制不同于H2受体拮抗作的抗消炎性溃疡药。它特异性地作用于胃黏膜细胞，降低细胞中的“质子泵”故本类药物又称为“质子泵抑制剂”。该药1979年由瑞典Astra制药公司合成。1982年首次应用于临床，由于对消化性溃疡的疗效显著而得到临床上的重视，并在1987年在瑞典上市。在早期的抗病毒药物的筛选研究中发现，吡啶硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌的作用，但对肝脏的毒性较大，不能作为抗酸药物。随后进行了以降低毒副作用为目标的结构

2、改造研究。发现苯并咪唑环的衍生物替莫拉唑（timoprazole）具有强烈抑制胃酸分泌的作用，且该作用不是通过拮抗H2受体而产生。进一步的研究发现，苯并咪唑化合物具有弱碱性，容易通过细胞膜，在到达胃壁细胞的酸性环境后，与其中的氢离子作用，离子化后的活性化合物对H+/K+-ATP酶有抑制作用。这一发现使早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中。在一系列苯并咪唑化合物中，经过十年的研究，最终得到了抑制胃酸分泌作用强、对治疗确实有效、副作用小的奥美拉唑。奥美拉唑omeprazoleIUPAC命名：(RS)-5-甲氧基

3、-2[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜1H-苯并咪唑化学式： C17H19N3O3S奥美拉唑在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的作用下，依次转化成螺环中间体、次磺酸和次磺酰胺等形式。研究表明，次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物，与H+/K+-ATP酶上的裗基作用，形成二硫键的共价结合，使H+/K+-ATP酶失活，产生抑制作用。实际上，奥美拉唑是其活化形式次磺酰胺的前药。因次磺酰胺的极性太大，不被体内吸收，也不稳定，不能直接作为药物使用。而在本药物的作用部位胃部，能集聚奥美拉唑，并有使其活化的条件

4、，这使奥美拉唑成了次磺酰胺的理想前药。奥美拉唑是第一个用于临床的苯丙咪唑类PPI，为单烷氧基吡啶化合物，服药2h后血浆浓度达高峰，半衰期约1h。单剂量的生物利用度为35%，多剂量生物利用度增至60%。由于其强力抑酸作用，使一些以前需要手术治疗的溃疡病经过这种药物治疗即可得到治愈。近年来开发的奥美拉唑口服混悬剂是首个和唯一的PPI口服迅速释放制剂，是唯一获准用于临床危重患者使用的口服PPI，可通过口胃管或鼻胃管给药，用于减少危重患者上消化道出血、短期(4～6周)治疗良性活动期胃溃疡。其起效快、作用强，能持续控制胃酸分泌，

5、使胃液pH保持在4.0以上达18.6h。该制剂血药浓度达峰值时间约在El服后30min内，可整日有效控制胃酸。每日口服1次Zegerid40mg除可控制白天胃酸分泌外，还可有效地控制夜间胃酸(夜间平均pH4.1，24h内为pH4.7)。奥美拉唑的临床药理与应用：1药代动力学OME口服后一般在l～3h选到血浆峰浓度。单剂量口服OME的生物利用度为35，重复给药7d后，生物利用度可增至60。OME在血浆中清除很快．清除半衰期一般在lh内。OME主要经肝脏完全代谢后排出．约有80的代谢物经尿捧出．约l8(iv)、J9(p。)

6、由粪便排出在人体OME的主要代谢产物为磺基奥美拉唑和羟基奥荚拉唑。前者无抑制胃酸分泌作用，后者的抑制胃酸分泌作用低于OME的1。其它尚有少量的硫醚、砜和羟基衍生物。当肝功能损害时，OME的血浆清除半衰期延长(2．O9～3．52h)．而肾功能损害时，血浆OME清除无明显变化。食物可推迟OME的吸收。2药教学OME的抑制胃酸分泌主要是其作用于H+/K+-ATP酶，而此酶是壁细胞分泌胃酸的最后卡．在其受抑制时．作用于壁细胞受体上的任何活性药物均受抑制。由于OME是弱碱，故可浓集于酸性环境的壁细胞管泡，并很快转变为H+/K+-

7、ATP酶的活性抑制物次磺酰胺，后者很快与壁细胞膜中H+/K+-ATP酶酶硫醇作用．形成酶抑制物复合体。使其失去活性。口服OME20mg．24h内仅1／BH+/K+-ATP酶在壁细胞内再合成而恢复其分泌功能，故OME抑制胃酸分泌作用持久。志愿者口服OME40mg．服药后1h胃酸抑制率为56，每日口服30mg，连续服药1wk．基础胃酸捧出量(BAO)抑制率为99．0，高峰酸捧出量(PAO)抑制率为98．4％十二指腑溃疡(Du)患者，每日口服20mg，连续服药Jwk．24h胃内H活性抑制率为90．所以有根强的抑制胃酸作用。由

8、于胃腔内酸度降低，刺激胃窦G细胞释放大量胃泌素，故服用OME患者血清胃泌索均有升高。而血清胃泌素升高可增加胃粘膜血流量，服药4wk后，可增加23(13％～30)，服药6wk，平均可增加44％(30～67)。这是OME与H。受体拮抗剂作用的最大不同点。在应用OME使H+/K+-ATP酶活性受到抑制后．增加了K+与C1在胃粘膜细胞内外