奥美拉唑的临床药理与应用及质子泵抑制剂的研究进展.doc

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1、奥美拉陞的临床药理与应用及质子泵抑制剂的研究进展奥美拉^(Omeprazole,OME),是近年来研究的作用机制不同于『受体拮抗作的抗消炎性溃疡药。它特杲性地作用于胃黏膜细胞，降低细胞屮的“质子泵”故本类药物又称为“质子泵抑制剂”。该药1979年由瑞典Astra制药公司合成。1982年首次应用于临床，由于对消化性溃疡的疗效显著而得到临床上的重视，并在1987年在瑞典上市。在早期的抗病毒纱物的筛选研究屮发现，毗喘硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌的作用，但对肝脏的毒性较大，不能作为抗酸药物。随后进行了以降低毒副作用为H标的结构改造研究。发现苯并咪卩坐环的衍牛物替莫拉卩坐(timopraz

2、ole)具有强烈抑制胃酸分泌的作用，且该作用不是通过拮抗仏受体而产牛。进一步的研究发现，苯并咪哩化合物具有弱碱性，容易通过细胞膜，在到达胃壁细胞的酸性环境后，与其屮的氢离子作用，离子化后的活性化合物对H7K-ATP酶有抑制作用。这一发现使早期质子泵抑制剂的研究集屮在苯并咪呼类的衍牛物屮。在一系列苯并咪醴化合物屮，经过十年的研究，最终得到了抑制胃酸分泌作用强、对治疗确实有效、副作用小的奥美拉哇。奥美拉卩坐omeprazoleIUPAC命名:(7?S)-5-甲氧基-2[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-毗睫基)-甲基]-亚枫1卜1-苯并咪呼化学式：C17H19N3O3S奥美拉哇在体

3、外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的作用下，依次转化成螺环屮间体、次碱酸和次磺酰胺等形式。研究表明，次磺酰胺是奥美拉呼的活性代谢物，与H/K-ATP酶上的梳基作用，形成二硫键的共价结合，使H7K-ATP酶失活，产牛抑制作用。实际上，奥美拉卩坐是其活化形式次磺酰胺的前药。因次磺酰胺的极性太大，不被体内吸收，也不稳定，不能直接作为药物使用。而在本药物的作用部位胃部，能集聚奥美拉哇，并有使其活化的条件，这使奥美拉哇成了次磺酰胺的理想前药。奥美拉卩坐是第一个用于临床的苯内咪卩坐类PPI,为单烷氧基毗喘化合物，服药2h后血浆浓度达高峰，半衰期约lh。单剂量的牛物利用度为35%,多剂量牛物

4、利用度增至60%。由于其强力抑酸作用，使一些以前需要手术治疗的溃疡病经过这种药物治疗即可得到治愈。近年来开发的奥美拉哇口服混悬剂是首个和唯一的PPT口服迅速释放制剂，是唯一获准用于临床危重患者使用的口服PPT,W通过口胃管或鼻胃管给药，用于减少危重患者上消化道出血、短期(4〜6周)治疗良性活动期胃溃疡。其起效快、作用强，能持续控制胃酸分泌，使胃液pH保持在4.0以上达18.6ho该制剂血药浓度达峰值时间约在El服后30min内,可整日有效控制胃酸。每H口服1次Zegerid40mg除可控制白天胃酸分泌外，还可有效地控制夜间胃酸(夜间平均pH4.1,24h内为pH4.7)。奥美拉

5、哇的临床药理与应用：1药代动力学0ME口服后一般在1〜3h选到血浆峰浓度。单剂量口服0ME的牛物利用度为35,重复给药7d后，牛物利用度可增至60o0ME在血浆屮清除很快.清除半衰期一般在lh内。0ME主要经肝脏完全代谢后排出.约有80的代谢物经尿捧出.约18(iv)、J9(po)由粪便排出在人体0ME的主要代谢产物为磺基奥美拉卩坐和軽基奥荚拉卩坐。前者无抑制胃酸分泌作用，后者的抑制胃酸分泌作用低于0HE的1。其它尚有少量的硫龊、砚和軽基衍牛物。当肝功能损害时，0ME的血浆清除半衰期延长(2.09〜3.52h).而肾功能损害时，血浆0ME清除无明显变化。食物可推迟0ME的吸收。

6、2药教学0ME的抑制胃酸分泌主要是其作用于H/K-ATP酶，而此酶是壁细胞分泌胃酸的最后卡.在其受抑制时.作用于壁细胞受体上的任何活性药物均受抑制。由于0ME是弱碱，故可浓集于酸性环境的壁细胞管泡，并很快转变为H/K-ATP酶的活性抑制物次磺酰胺，后者很快与壁细胞膜'PHYK-ATP酶酶硫醇作用.形成酶抑制物复合体。使其失去活性。口服0ME20mg.24h内仅1/BH'/K-ATP酶在壁细胞内再合成而恢复其分泌功能，故0ME抑制胃酸分泌作用持久。志愿者口服0ME40mg•服药后lh胃酸抑制率为56，每口口服30mg,连续服药lvk.基础胃酸捧出量(B/)抑制率为99.0，

7、高峰酸捧出量(PA0)抑制率为98.4%十二指腑溃疡(Du)患者，每日口服20mg,连续服药Jwk.24h胃内H活性抑制率为90.所以有根强的抑制胃酸作用。由于胃腔内酸度降低，刺激胃窦G细胞释放大量胃泌素，故服H30ME患者血清胃泌索均有升高。而血清胃泌索升高可增加胃粘膜血流量，服药4wk后，可增加23(13%〜30),服药6wk,平均可增加44%(30〜67)。这是0ME与H。受体拮抗剂作用的最大不同点。在应用0ME使H7K-ATP酶活性受到抑制后•增加了K+与C1在胃粘膜细胞内外的传导，