质子泵抑制剂研究进展与临床应用

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1、质子泵抑制剂研究进展与临床应用质子泵抑制剂研究进展与临床应用文章编号：1009-5519(2007)22-3393-03中图分类号:R9文献标识码：A20世纪前期，消化性溃疡的治疗从以外科手术减少溃疡复发到使用H2受体拮抗剂，治疗手段发生了重大变革，但停药后复发率仍高达60%〜70%[1]o1988年第一个质子泵抑制剂(ProtonPumpInhibitor,PPI)奥美拉哇上市以来，质子泵抑制剂己成为胃酸相关性疾病治疗的临床应用广泛、疗效最好的药物，消化性溃疡病的治愈率也提高了近20%[2]。1研究发展史1973年Ganser等证实在壁细胞微粒体内存在H+/K+—ATP酶，

2、即质子泵(ProtonPump)□当时认为咪哩环结构对H2受体拮抗作用是必须的，但研究发现某些含咪膛环的化合物强烈抑制胃酸分泌又不具有H2受体拮抗作用，而是对H+/K+—ATP酶起抑制作用，由此发现了PPIo1979年Hassel研究所合成了奥美拉(Omeprazole),1988年奥美拉I坐(Losec)在瑞士上市。随后上市的有兰索拉卩坐(Lansoprazole,口本武田公司开发，1992年在口本上市)、泮托拉哇(Pantoprazole,1995年在德国上市)、雷贝拉陞(Rabeprazole,1998年在日本上市)、埃索美拉(Esomeprazole,2000年在英

3、国上市)、莱米诺拉卩坐(Leminorazole,2000年在日本上市)。2作用机制质了泵分布在壁细胞内的光面管泡及分泌小管的膜上，近年研究表明H+/K+-ATP酶是一个多功能的酶，有H+、K+离子结合转运，水解ATP,C1-离子转运等功能［3］。在受体和第二信使的作用下，质子泵分解ATP获得能量，通过11+、K+转运机制，将胞浆内11+泵入胃腔，再与C1-形成胃酸。抑制H+/K+—ATP酶的活性即可阻断由任何刺激引起的胃酸分泌。质子泵的半衰期只有30〜40小吋，每72~96小吋所有质子泵要更新一遍。PPI吸收入血后，进入到壁细胞的分泌小管、小管泡腔中的酸性环境后，与11+结

4、合，失去膜通透性，并在酸的作用下，进一步形成活化产物。活化产物与质了泵不可逆结合，使质了泵失活，从而抑制质了泵的泌酸功能。3药理作用3.1抑酸作用：奥美拉呼20〜40mg/d,兰索拉哇30mg/d,泮托拉P^40mg/d,雷贝拉呼10mg/d,服药1周，均可抑制24小吋胃酸量的90%。奥美拉20mg/d口服，胃溃疡病人胃液pH由服药前(3.3±2.1)上升至(5.9±2.1)(P<0.05),十二指肠溃疡病人胃液pH由(3.28±2,0)上升至(5・88±2.19)(P<0.05)［4］。对狗、大鼠的研究表明，兰索拉啤抑酸能力与奥美拉卩坐相近，比雷尼替丁强2〜10倍⑸,泮托拉

5、呼40mg的抑酸作用与奥美拉呼40mg相当⑹,雷贝拉卩坐的动物试验表明其抑酸作用比奥美拉呼更快、更强［7］。3.2抗幽门螺杆菌作用：许多抗生素在体外具有很强的抗幽门螺杆菌(HelicobacterPylori,IIP)能力，但是不耐酸，在胃液中不能充分发挥活性。研究表明PH5.5吋，四环素的最小抑菌浓度(MIC)为0.5mg/L,pH升至6.5〜7.5时，其MIC降至0.25〜0.21mg/Lo质子泵抑制后，胃内pH升高，为抗生素发挥抗HP作用提供了较好的pH基础，使不耐酸的抗生素能发挥其最大的杀菌效应［8］。以质子泵抑制剂为基础的抗生素联合应用可较大提高溃疡的愈合率和根除率

6、，成为了国际上治疗IIP相关性溃疡的首选。4临床应用4.1奥美拉卩坐4.1.1适应证：(1)十二指肠溃疡：20-40mg/d,2〜4周溃疡即可愈合。与H2受体拮抗剂对比，其治愈率更高，临床症状缓解更快⑼。(2)胃溃疡:20〜40mg/d,4〜8周即可愈合。(3)反流性食管炎：20〜40mg/d,4〜6周可治愈，并可显著降低食管内酸度。奥美拉呼(20-60mg/d)4周愈合率比雷尼替丁(150mg,2次/天)约增加1倍［10］。(4)卓一艾氏综合征：首剂量为60mg/d,以后按病情可调节剂量为20-120mg/do(5)PPI与2~3种抗生素合用能很好清除［11］O4.1.2不

7、良反应：(1)胃肠道反应：包括腹痛、腹胀等。(2)皮肤损害：引起皮疹、皮肤瘙痒等症状。(3)神经内分泌系统：出现头痛、头晕、口干等。4.2兰索拉卩坐4.2.1适应证：(1)十二指肠溃疡：30mg/d,与20mg/d奥美拉卩坐相比，2周愈合率高，4周愈合率相同。无论是溃疡愈合率还是症状消除速度方面，均优于112受体拮抗剂。(2)胃溃疡：30mg/d,疗程为8周。稍好于奥美拉呼(20mg/d)o(3)反流性食管炎：30mg/d与奥美拉呼20mg/d,愈合率相近，但前者症状消除速度较快［12］。(4)卓一艾氏