血管紧张肽ⅱ受体拮抗剂的临床应用进展

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1、血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂的临床应用进展作者：杨振华，郑建红，常效春【摘要】血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂(angiotensinreceptorblockade,ARB)通过抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和受体的结合,可产生扩张血管、排钠利尿、抑制交感神经兴奋等作用,在高血压、充血性心力衰竭、肾病等的治疗中发挥重要作用，其作用选择性强，对AngⅡ效应的拮抗作用更完全而不良反应更少，故ARB在治疗心血管疾病等方面的临床应用前景广阔。【关键词】血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂；药理作用；临床应用　　肾素—血管紧张素系统(RAS)在调节人体血压、电解质、血容量、心血管结构的改变及心血管病的发生、发展方面均起着重要作用。

2、血管紧张素原在循环或局部肾素作用下形成血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)，AngⅠ可被血管紧张素转化酶(ACE)在内皮细胞内转化为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，AngⅡ是RAS的主要介质，研究表明，AngⅡ只有在与特异性血管紧张肽受体结合才能发挥其生物学效应［1］。血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂(ARB)通过拮抗AngⅡ受体使AngⅡ不能发挥其生物学效应，从而达到降压及有效保护靶器官的作用。　　1ARB的药理学研究　　1.1AngⅡ受体分布及其功能研究表明，AngⅡ受体有4个亚型，即AT1、AT2、AT3及AT4，AT3及AT4受体作用目前还不清楚。AT1及AT2受体对心脑血管及肾脏影响较大,尤其是AT1受体,它属

3、于G蛋白耦联受体家族成员,具有7个跨膜区域及与G蛋白耦联的羧基终端。AT1受体可调控AngII所有重要的心血管活动及已知的临床效应,AT1主要分布在血管、脑、心脏、肾脏、肾上腺及神经组织中，其主要功能是介导血管、心脏的收缩、促进醛固酮分泌，水钠潴留，抑制肾素分泌，促进内皮素分泌，促使血管加压素释放，促进细胞凋亡，加速血管和心肌纤维化，促进凝血酶原激活物抑制剂1及超氧化物的形成,促进血栓形成，而AT2主要分布在肾脏、心脏、血管平滑肌、脑、肾上腺及损伤的组织中,具有抑制组织生长，抑制细胞分化和凋亡［2，3］，对抗心肌纤维化，抗血栓形成,促进肾脏缓激肽及一氧化氮的形成。　　1.2ARB的药理作用及

4、其药代动力学AngⅡ除由经典的ACE途径形成外，还有另一途径为AngⅠ通过食糜酶、组织蛋白酶、心脏糜蛋白酶、组织纤溶蛋白原激活酶等作用下，转化为AngⅡ，此非经典途径(或非ACE途径)产生的AngⅡ是整个AngⅡ的主要来源。由于ARB拮抗经ACE途径和非经ACE途径产生的血管紧张素II与AT1受体结合,可更直接、更完全、更具选择性地阻断RAS的末端,抑制肾上腺、心脏、血管的醛固酮合成和基因表达,且不引起醛固酮逃逸。ARB属于非肽类化合物，口服有效。目前经美国食品药品管理局(FDA)批准应用于临床的ARB有氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦西力酯、依普沙坦以及奥美沙坦酯。它们均存在首过

5、效应,T1/T2均较长，且谷/峰比都超过50%，故作用平稳而持久，其中,厄贝沙坦的生物利用度最高,为60%~80%,依普沙坦最低,仅为13%~15%。研究还表明缬沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦及替米沙坦具有直接活性作用。不需转换就可起作用,而氯沙坦及坎地沙坦本身不具有活性作用,需转换才具有活性作用［1，4］。由于不同种类的ARB药代动力学的特性,如生物利用度、半衰期,与AT1受体阻滞程度以及解离速度的不同,其临床效果是不一样的,其中氯沙坦及缬沙坦作用相对弱一些,而替米沙坦作用相对较其他ARB好得多［3，5］。　　1.3ARB耐受性及其安全性研究表明ARB耐受性能好,由于其不抑制缓激肽的降解,故无干咳

6、、血管性水肿不良反应发生,其他不良反应如头晕、头痛、低血压等均较轻微,并随用药时间的延长,多数人可缓解［4］。偶有报道ARB可致肝脏酶活性轻度或短暂升高,替米沙坦与地高辛合用时有报道可引起地高辛浓度升高，禁用于妊娠期妇女,因可致胎儿畸形发生，ARB也禁用于双侧肾动脉狭窄或弥漫性肾内血管狭窄的患者,否则可致急性肾功能衰竭发生［4］。氯沙坦无法通过透析排除,而进行透析的患者,其循环容量往往不足或常合并肾血管疾病,所以初始剂量必须减少。此外,尽管肾功能不全者服用缬沙坦的药动学的改变无临床意义,但由于RAS受多种体液因子影响,必须监测这些患者的血流动力学参数、肾功能及血电解质。　　2ARB的临床应用　

7、　2.1治疗高血压ARB选择性、竞争性地与AT1结合,阻滞AT1介导的血管收缩、水钠潴留、交感神经活性增加以及血管细胞增生；抑制血管中膜肥厚、硬化动脉新生内膜形成、肾小球硬化,从而起到抗高血压作用。据姜志安［6］报道,用氯沙坦25mg~50mg,1次/d顿服治疗21例高血压左室肥厚患者,20周后不仅有效降低白昼及夜间平均血压,还能有效控制患者清晨醒后血压高峰期的血压,从而降低心脑事件的发生率,达到