血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂及其临床应用前景

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1、血管紧张索II受体拈抗剂及其临床应用前景【关键词】以氯沙坦以氯沙坦(losartan)为代表的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂(angiotensinreceptorblocker,ARB)的临床广泛应用为高血丿±治疗开创了一个新的天地。近年來，ARB及其受体的研究让我们认识到此类药物在诸多高血压和关疾病和非相关疾病治疗上有广阔的应用价值。1血管紧张素II及其受体血管紧张素原(angiotensinogen)在肾素的作用下转化为血管紧张素I(Angl),后者在血管紧张素转化酶(angiotensin-convertingenzy

2、me,ACE)或糜酶(chymase)等非血管紧张素转化酶转化为AnglicAngl或Angll可直接转化为血管紧张素III(AngID,Angll还可以转化为Ang(1〜7)。Ang(1〜7)的生物效应与Angll相反，表现为舒血管效应。肾索・血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem,RAS)是体内重要的体液调节系统。其対机体的正常调肖和病理生理作丿IJ主要由Angll通过血管紧张索受体(angiotensinreceptor,AT受体)介导。Angll在心血管系统生理作川包括收缩微血管、促进肾小管对钠

3、的重吸收，细胞增殖等作用。AT受体根据生物学特征和结构特点，可将AT受体分为4种亚型，BPATI、AT2.AT3和AT4oATI和AT2性质结构特点已经清楚，它们不仅可以被Angll活化，还可以被血管紧张索III活化。另外，还有两种AT受体，-•种是主要被血管紧张索IV激活的AT4受体，还有一种未被完全阐明的AT3受体［1］。活化的血管紧张索大多数生理效应都由ATI受体介导，而AT2受体在胚胎组织中含量丰富，在成年组织仅分布丁•肾上腺、心脏、神经组织利肾脏等器官，一些所损组织器官也有高分布。AT4受体主要在中枢神经系统小分布。

4、有报道，细胞内存在可溶性血管紧张索结合蛋白与核受体。除了人们早先认为的ATI受体可以介导AngII引起血管收缩、水盐代谢等高血压疾病等生理作用，近些年的研究表明，ATI受体还可以介导细胞増殖肥大等。与此相反AT2受体能引起血管扩张，述有介导细胞凋亡、抗増殖等生理作用［2］。2ARB的临床应用2.1动脉粥样硬化动物试验衣明，ARB能明显改善动脉的内皮细胞功能，改善冠脉血流并防止粥样换化斑块的形成。可能的机制你①Angll在介导血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)引起的血管重

5、塑和血管炎症反应有重要的位置［2］。型小鼠在注射Angll后，引起VEGF和它的受体在主动脉和浆细胞中的局部髙表达，也可以引起主动脉的炎症反应和血管重塑。Angll具有促粘附分子和炎症介质释放的作用，其与ATI受体结合后产生过量的超氧阴离子加速LDL被氧化为ox丄DL,并上调巨噬细胞表而的ox-LDL受体的表达，Angll可以诱导血管平滑肌细胞由收缩型向合成型转化并不断增殖和迁移，吞噬脂质，形成粥样斑块。纟颉沙坦能够抑制Angll诱导的平滑肌细胞内信号转导和DNA合成［3］。②Angll与内皮细胞AT2结合后，产牛一氧化氮，后

6、者有抗动脉粥样便化作用［3］。2.2心肌肥厚Angll受体在左室肥厚重塑病理发生过程中起到重要作用，在心脏存在ATI受体和AT2受体，研究显示，在心肌细胞受损或心肌组织压力负荷增人的情况下，心肌细胞ATI受体和AT2受体表达的比例发生改变，AT2受体的水平明显升高。一些研究已证实ARB对逆转左室肥厚明确有效［4］oARB通过多种细胞信号途径改善左心功能，有许多资料证明，Angll具有生长因子样作用。AngII4以强有力地刺激转化生长因子(transforminggrowthfactor-β,TGF-β),T

7、GF-β是一种致纤维化和细胞肥大的介导因子，还可以使细胞外基质增加。它有可能是AngII介导的高血压心肌肥厚的机制之一。至于AngII如何诱导TGF-β表达的机制Fl前尚不清楚，可能是通过P21Ras或蛋白激酶C及其K游的P38MAPKS途径。2.3糖尿病人量资料表明，血管紧张素转化酶抑制剂(angioicnsin-convertingenzymeinhibitor,ACEI)和ARB可以明显改善糖尿病高血压病人的胰岛素抵抗。Angll-L/糖尿病Z间关系复杂，可能与多种因素有关。研究衣明：ACEI在抗糖尿

8、病作用上是通过增加缓激肽水平、提高NO水平和促进葡萄糖转运蛋I'lGLUT4的过程來发挥作用，但ACEI与ARB之间的作用途径不完全一致，ACEI是通过激肽一NO途径，改善了胰岛索信号通路来实现抗糖尿病的作用；而ARB中的替米沙坦和厄贝沙坦是通过部分激活过氧化物增殖体激活受体