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1、血管紧张素II受体拈抗剂的临床研究进展屮华心血管病朵志1998年第2期第26卷讲座作者：陈鲁原林曙光单位：510100广东省心血管病研究所山于肾素■血管紧张素系统(RAS)在血床调节机制中起着极为重要的作用，目前高血床的治疗正日益集中在抑制血管紧张素II(Angll)水平上。一系列大规模临床试验表明，血管紧张索转换酶(ACE)抑制剂在治疗高血压，充血性心力衰竭以及某些肾脏疾病方而取得成功［1］。ACE抑制剂所帯来的治疗学进步和同吋存在的二个重要的副反应，即咳嗽和血管性水肿(罕见)，使人们对研究新
2、的阻断RAS的约物■血管紧张素II受体亚型ATI受体拮抗剂(简称ATI拮抗剂)产牛了浓厚的兴趣。本文将介绍这类纱物的临床药理学研究及其临床初步应用的情况。一、AngII受体及其拈抗剂的作用机制血管紧张素与各种靶器官的细胞膜上的特异性受体结合后产生效应。经放射性配基结合法测定，Angll受体至少有二种亚型，即ATI和AT2［2］,它们都是含有人约360个氨基酸的多肽。在人的重要器官，如脑、心、血管、肾脏等一些部位，存在着丰富的ATI受体；AT2受体则主要分布在脑、肾上腺髓质、子宫、卵巢等部位。山于
3、两种亚型中相同的氨基酸序列部分仅占30%［3］,故有着根本的区别。目前还不清楚ATI受体的全部作用，但己知它能调控Angll所有重要的心血管活动［1,2］,包括升压效应、促平滑肌细胞(SMC)收缩、醛固酮释放、体液调节以及左心室肌和动脉壁细胞的生长和繁殖。近年來所开发的洛沙坦(losartan)、细沙坦(valsartan)为非肽类的特异性、竞争性的ATI拮抗剂。它们通过为ATI受体跨膜区内的氨基酸相互作用，并占据其螺旋状空间而阻止AngII与ATI受体的结合［4］,戏寸ATI受体具有高度选择性
4、，较AT2受体高30000倍［5,6］,从而在受体水平阻断了Angll的心血管效应。市于ATI拮抗剂不抑制缓激肽(BK)的降解，较少发牛相关的咳嗽、低血压等反应。但在其它方面是否也优于或相当于ACE抑制剂尚缺乏了解。现已知心脏和血管屮人约80%的Angll是通过1KACE依赖性旁路，即糜蛋白酶(chymase)产牛的［7］,故ACE抑制剂对AngII的抑制作用不完全。但是，ACE抑制剂可通过加强内源性BK作用，产生EDRF/NO与PGI2［8］,有助于血流动力学改善和保护血管内皮。由于对AT2受
5、体的了解一直不详，目前AT2受体拮抗剂主要作为药理学研究的工具药，暂未发现其临床应用价值。二、ATI拈抗剂的药效动力学和药代动力学1•药效动力学：Mueller等［9］在单-剂量和多剂量的双盲安慰剂对照交叉试验中，观察了缠沙坦对健康受试者ATI受体的阻断作用和抑制外源性Angll升压效应的量效关系。单剂口服纟颉沙坦80mg^72小时出现抑制ATI受体的最人效应，阻断作川持续24小时；而抑制Angll产生的升压效应呈剂量相关性。健康受试者单剂口服纟颉沙坦10〜300mg,血浆肾素活性和Angll浓
6、度呈线性增加，并丁•口服后4小时达峰值［10］。2.药代动力学：(1)洛沙坦［3,11］：本品口服吸收良好，牛物利用度约为33%。本晶在体内代谢为活性物EXP3174,洛沙坦与EXP3174的tl/2分别为2.2小吋和6.7小吋。无论单次或连续给药，EXP3174的血药浓度较洛沙坦高，与抗高血压效应的相关性也更高。所以药理学效应是洛沙坦和EXP3174的共同作用。(2)纟颉沙坦［10,12,13］：本品口服后从円肠道吸收迅速，约2小时达到血药浓度峰值，24小时后仍可检测到血药浓度。木品的绝对生物
7、利用度为23%0口服绸沙坦每H80mg连续7天或每H200mg连续8天，其消除半衰期为6小时。缄沙坦经肠道和肾排泄分别占70%和30%。本胡的蛋白结合率为91%〜94%。健康人服川木品连续8天后，与第1天比较，无明显蓄积现象。三、治疗高血压的临床研究1.洛沙坦［14〜16］：本品每日一次50mg治疗6周达最大降压效应，增加剂量疗效不再增强。洛沙坦每口50mg的疗效，分别相当于每口一次的阿替洛尔50〜100mg、非洛地平缓释剂5〜10mg、硝苯地平30mg和依那普利20mg。洛沙坦能平稳控制24小
8、时血压而不改变血压的止常波动性。本品每日50mg加用12.5mg的双氢克尿噬(HCT)后疗效增强，英降床有效率山原來的53%〜63%增至68%〜74%,谷峰(T/P)比值可达62%〜85%。两药合用的最人降压效应出现于3周后，缩短了达效吋间。2缄沙坦［17〜19］：Kalbag等观察到高血压患者单剂口服木品2小吋后出现降压效应，6小吋内达到最大血压降低值，作用至少持续24小吋。绻沙坦的抗高血压临床试验，已累积观察超过5000例。已知纟颉沙坦的临床有效剂量为每H—次80mg,治疗开始后4周内达到故
