[精品]血管紧张素II受体拮抗剂的临床应用进展.doc

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1、血管紧张素II受体拮抗剂的临床应用进展血管紧张素TT受体拮抗剂的临床应用进展［摘耍］本文首先阐述了Angll受体分布及功能及Angl【受体拮抗剂(ARB)的分类，在此基础上论述了目前ARB临床应用研究进展。［关键词］血管紧张素II;受体拮抗剂［中图分类号］R972：文献标识码］A［文章编号］RAS的主要活性肽产物是血管紧张素II(AngII)o血管紧张素原由肝脏分泌,在肾素的作用下转变为血管紧张索I(AngI)，在肺部AngI经血管紧张素转换酶(ACE)作用，转变成八肽的AngII。AngII的收缩血管作用是去甲肾上腺素的40倍,是已知

2、天然存在升压物质中作用最强之一。它强烈的缩血管及促血管增生作用，促使血管形成动脉粥样硬化;促使肾上腺皮质分泌醛固酮，增加水钠潴留，降低血钾；抑制肾脏肾素的释放，促进前列腺素的释放，增加肾小管对钠的重吸收；使大脑和垂体分泌精氨酸加压索(AVP)，使血压升高;加强心肌收缩，引起心室肥厚和重塑;使缓激肽分解加快。AngH对全身各系统和器官均有作用，但最终结果与动脉硬化、血管中层硬化、心肌肥厚、心力衰竭、血压升高、肾脏损害密切相关。lAngll受体分布及功能0前发现血管紧张素受体最主耍的是AngII1受体(ATI)、AngII2受体(AT2)和

3、非特异性血管紧张索受体三类。1.1AT1主耍分布在血管、肾上腺、心、肝、脑、肾等组织和器官。已知的Ang1【作用都是通过ATI受体所介导的，刺激心肌组织的细胞生长及正性变时变力效应、刺激血管平滑肌细胞分裂增殖、收缩血管平滑肌、刺激交感神经增加神经递质的释放、刺激血管加压素及醛固酮分泌释放、控制摄水及尿钠排泄。ATI有两个亚型:AT1&和ATlboATla主要存在于心肌和血管;ATlb主耍存在于肾上腺和垂体。两种亚型96%的结构相同，仅C端点18位氨基酸不同。两种受体与Angll结合功能相同。1.2AT2主要存在于胚胎组织，成人的内皮、脑

4、、心肌、肾上腺、卵巢、子宫和胰。在血管损伤、心肌梗死、心力衰竭、皮肤损伤愈合、周围神经损伤中AT2表达增强。生理情况下,AT2抑制血管张力，参与细胞牛:长、修复与程序性细胞死亡。病理情况下,AT2上调可控制ATI和其它生长因子介导的细胞增殖,如内皮增殖、心肌梗死修复、心室肥厚等。该过程通过抑制细胞增殖与增加程序性细胞死亡来完成。另外AT2与局部的…氧化氮(NO)和缓激肽有联系。AT2可诱发局部激肽释放酶一激肽系统的激活和促使缓激肽的释放。AT2在水盐调节和血压稳定中有明显作用,AT2介导肾产生NO和cGMP并调节肾前列腺素。ATI受体和

5、AT2受体在细胞牛长和增殖、血管张力、血管加压素的释放等方面显示出相反的作用。1.3型非特异性Ang受体：目前已发现许多结合位点可与Ang和Ang(l-7)结合并发挥作用，但与ATI和AT2的拮抗剂无亲和性。对这类受体的功能还不清楚。2AngII受体拮抗剂(ARB)的分类AngII受体拮抗剂分为肽类和非肽类,每类乂可分为选择性ATI和AT2受体拮抗剂。肽类如沙拉新(Saralasin)和CGP4211A,性质类似AngII,对高肾素活性的动物和人均有降压作用,但它对AngII只是非竞争性抑制，并且对AngII受体有部分激动作用，由于半衰

6、期短，口服缺乏生物活性，因此临床应用受到限制。非肽类拮抗剂乂分为3类，第一类:二苯四咪卩坐类ARB,如氯沙坦(Losartan)、厄贝沙坦(Irbesartan)、坎地沙坦(Candesartan);第二类:非二苯四咪哇类ARB,如Eprosartan为代表，还有替米沙坦;第三类:非杂环类ARB,如以绷沙坦(Valsartan)为代表。它们是具有高亲和力的亚型ATI受体拮抗剂，可以口服，半衰期长,呈竟争性抑制AngII的作甩此类ARB不抑制缓激肽的降解，故很少发牛与缓激肽相关的咳嗽、低血压等反应。3ARB临床应用研究进展3.1降压作用A

7、RB可将轻至中度高血压患者的血压降至一定程度，与常规抗高血压药物(依那普利、阿替洛尔、氨氯地平)相比,其疗效相似。它的突出优势在于几乎没有禁忌症，并且与其它很多抗高血压药物都能合用,其降压作用是逐渐产生的。ARB通过拮抗ATI受体,阻断了循环和局部组织中Angll所致血管收缩、交感神经兴奋和压力感受器敏感性增加等效应。3.2减轻及逆转左室肥厚左室肥厚(LVH)是心血管疾病的独立危险因素,AngII是促进心肌肥厚的主要因素之一，它可促进mRNA和蛋口质的合成、促进生长因子的表达，因而促进血管平滑肌细胞生长和肥厚;它可增加外周阻力、心肌收缩

8、力，并促使水、钠潴留而升高血压,间接地引起心脏和血管壁肥厚；同时心肌和血管壁通过自分泌和旁分泌的非血液动力学作用，直接刺激心肌细胞和平滑肌细胞的生长，导致心肌肥厚。ARB可拮抗由ATI受体介导的上述效应，抑