抗病毒药物耐药及耐药机制研究进展

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1、抗病毒药物耐药及耐药机制研究进展【关键词】,抗病毒药；,,耐药性；,,耐药机制　　摘要：目前临床应用的抗病毒药物达40多种，为病毒引起的疾病的治疗发挥了重大作用。与临床其他抗感染药物一样，抗病毒药物长期应用易产生耐药性，降低疗效，成为临床治疗及新药开发的重要问题。本文就抗艾滋病毒药物、抗乙型肝炎病毒药物、抗流感病毒药物及抗疱疹病毒药物耐药性及耐药机制研究进行综述。　　关键词：抗病毒药；耐药性；耐药机制　　Advancesinantiviraldrugresistanceandresistancemechani

2、sms　　ABSTRACTTherearemorethan40antivirusdrugsintheclinicaluse,portantroleinthetreatmentofviraldiseases.Likeotherkindofantiinfectiondrugs,antivirusdrugscanalsoinduceresistanceinlongtimeusethatresultsthereducingoftherapeuticefficacyandbeingaverytoughproblemin

3、theclinicaltreatmentandthedevelopmentofneechanismsofantiHIVdrugs,antiHBVdrugs,antiinfluenzadrugsandantiHSVdrugs.　　KEY41L、D67N、K70R、L210P切除，去掉AZTMP的链末端终止作用(deblock)，使DNA链重新开始聚合反应而延长。有报道在生理浓度ATP条件下［9］，突变的RT对8个NRTI的切除能力次序为AZT>d4T>ddC>ABC>DAPD>3T

4、C>ddI>tenofovirDF，说明AZT及d4T主要通过ATP依赖的焦磷酸解修复机制产生耐药，对tenofovirDF此修复机制比AZT小35倍，比d4T小22倍。在有对应的新dNTP结合情况下，可抑制修复机制，但对AZT修复机制无影响，提示AZT这一系列耐药与其他NRTI无交叉耐药的机制。AZT与ddNs(指ddI及ddC)联合用药可发生另一系列的多药耐药突变，有多处取代(A62V、V75I、F77L、F116Y及Q151M)，其中以Q151M最重要。有3%～16%患者用AZT与ddI或d

5、dC治疗可发生这类突变。体内对AZT敏感性下降为原有的1/179，对ddI、ddC及d4T的敏感性显著下降，但对3TC及tenofovir(TDF)仍敏感。Q151M及包含Q151M的突变RT的耐药机制为对ddNs的识别［10］，对ddNs的识别发生在RT活性中心的聚合过程，聚合效率降低，而不是在ddNs结合过程。在AZT突变的基础上(由胸腺嘧啶核苷衍生物AZT及d4T引起的突变称thymidineanaloguemutation，TAM)，还可发生插入或缺失突变［9，11］，产生高度耐药(>1000倍

6、)。在69与70残基之间插入两个氨基酸称69插入突变，发生率1%。插入可为SS、SG、SA，在β3β4环，包括氨基酸残基6472，位于RT的手指区，使手指区移动性加大，并应用ATP依赖的焦磷酸解作用。缺失突变发生在67位置，此突变RT的分子机制为对ATP有高度亲和力，在低浓度ATP条件下，可发挥ATP依赖的焦磷酸解作用，切掉AZTMP及TDFMP。其他NRTI亦可引起单个取代的耐药突变及交叉耐药，如ddC引起的K65R，对ABC、ddI及TDF均有交叉耐药，含K65R或L74V变异的病毒复制能力下降［12～1

7、4］，对天然底物利用能力比野株低，对dATP、dGTP、dTTP和dCTP利用能力分别下降15%、36%、50%和25%，聚合效率野株RT>L74VRT>K65RRT>K65R/L74VRT。K65R可降低ddNTP分离的焦磷酸的稳定性。3TC引起的M184V，对3TC及FTC高度耐药(>100倍)，与ddC及ddI有轻度交叉耐药，分子机制为此突变RT的巨大的侧链(Val)与3TC/FTC的氧硫环之间发生空间障碍，影响两者的聚合反应。3TC的耐药变异可逆转齐多夫定耐药株，使其恢复对齐多

8、夫定的敏感性，并可延缓齐多夫定耐药变株之产生［15］。临床研究显示，3TC耐药株的出现对联合用药(3TC+AZT)疗效影响不大，故3TC+AZT为HAART常用组成部分。D4T引起的V75T与ddC及ddI有交叉耐药，分子机制为此突变RT由于空间障碍，降低d4TTP结合效率。临床分离到的ddI耐药变株，在HIV1RT有两种主要突变类型L74V及M184V，两者对ddI敏感性分别降至1/10及1/4～