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1、抗病毒治疗耐药机制用进化论观点解释HBV耐药株产生的机制**高复制率**低保真性**药物作用靶点**药动学屏障**耐药基因屏障**抗病毒效力**耐药通路**复制空间**适应性HBV耐药株HBV具有高复制率和高突变率-为耐药株进化提供材料ColgroneandJapour.AVR.1999,41:45.Chotiyaputta,W.andA.S.Lok.NatRevGastroenterolHepatol.2009,6:453-62.高复制率：在慢性乙型肝炎患者体内，每天可产生1012-13个病毒颗粒，是HCV的10倍，是HIV的100倍低保
2、真性：*HBV聚合酶缺乏校对活性*1个突变/105核苷酸/复制周期*每天可产生1010-11个点突变准种HBV原发耐药突变均发生在逆转录酶区参加乙型肝炎病毒耐药讨论会专家.中国病毒病杂志.2013,3(1):1-11.末端蛋白间隔蛋白POL/RTRNaseH1183349(rt1)692(rt344)845a.a.I(G)II(F)ABCDEF_V_LLAQ_YMDDL型核苷类无环磷酸盐类D型环戊烷(烯)类LAM耐药LdT耐药ADV耐药TDF耐药ETV耐药rtA181T/VrtM204V/IrtM204IrtA181T/VrtN236Trt
3、I169rtT184rtS202rtM250rtM204V/I？用进化论观点解释HBV耐药株产生的机制**高复制率**低保真性**药物作用靶点**药动学屏障**耐药基因屏障**抗病毒效力**耐药通路**复制空间**适应性HBV耐药株抗病毒药物不同作用位点不同的作用位点与药物的药效和耐药屏障有关。与大多数核苷类药物不同的是：恩替卡韦的作用更类似于非专性DNA链终止子，因而可减少DNA链发生后续切除修复而耐药的风险。（讨论点）高药动学屏障药物减少耐药的发生生物利用度、药物吸收效率、进入靶细胞效率、磷酸化效率、代谢半衰期抑制病毒所需的药物浓度Cm
4、inCmin血药浓度高药动学屏障时间(hr)低药动学屏障Cmin：一次给药后的最小血药浓度基因屏障也可影响耐药发生USprescribinginformationforEpivir-HBV®,Hepsera®andBaraclude™.FungSK,etal.Hepatology.2005,42(4suppl1):590A(Abstract1001).LocarniniS,etal.AntivirTher.2004,9:679-693.TenneyDJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2004,48:3498-
5、3507.LocarniniS,etal.JHepatology.2006,44:422-31.ETVADV野生型病毒ADV-耐药病毒LAM-耐药病毒LAMLdTLdT-耐药病毒rtM204V/I±rtL180MrtM204IrtN236T+/或rtA181VrtM204V/I±rtL180MrtT184或rtS202或rtM250交叉耐药可消除或降低耐药基因屏障高基因屏障使病毒野生株向突变株的跨越更为困难，三个位点同时突变才能耐药的恩替卡韦使这种跨越更为艰难，耐药发生率更低。抗病毒治疗选择性压力强度与耐药发生ModifiedfromGis
6、hR,etal.LancetInfectDis.2012,12:341–54.FungSK&LokASF.AntivirTher.2004,9:1013–1026.LocarniniS,etal.AntivirTher.2004,9:679-693.发生耐药的风险增加低药物压力高效病毒复制药物敏感株持续占优势不完全的药物压力有限但持续的病毒复制易筛选出耐药突变株对病毒复制抑制的增强高强度的药物压力极低的病毒复制难以筛选出耐药突变株耐药发生无耐药发生预存耐药突变只有初始选择强效的抗病毒药物，给予高强度的药物压力，才能在持续抑制病毒复制的同时，
7、最大程度避免筛选出耐药突变株。那么，核苷（酸）类似物抗病毒效力有何差异，如何选择呢？NAs抗病毒效力：在细胞培养体系中比较EC50LangleyD,etal.JVirol.2007,81:3992-4001.GishR,etal.LancetInfectDis.2012,12:341-54.在目前应用于慢乙肝抗病毒治疗的核苷（酸）类似物中，恩替卡韦的EC50值最低体外抑制病毒复制的强大能力预示恩替卡韦临床抗病毒效力最强。NAs抗病毒效力：治疗e抗原阳性CHB患者1年时HBVDNA下降程度1.Hepsera[packageinsert].2.
8、Tyzeka[packageinsert].3.HeathcoteE,etal.AASLD2007.AbstractLB6.4.Baraclude[packageinsert].
