细菌耐药机制医学

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1、细菌耐药机制一、外膜孔蛋白减少或丢失细胞内抗生素浓度降低膜孔蛋白(OprD):细胞外膜上的某些特殊蛋白是一种非特异性的、跨越细胞膜的水溶性物质扩散通道。膜孔蛋白某些细菌本身存在的膜孔蛋白较少或蛋白通道较小，使一些抗菌药物不能进入菌体内部，称为“内在性耐药”或“固有性耐药”（intrinsicallyresistant），即这种耐药并非是由于任何染色体的突变或是耐药质粒的获得所致。如铜绿假单胞菌的细胞外膜上没有大多数革兰阴性细菌所具有的典型的高渗透性孔蛋白，它的孔蛋白通道对小分子物质的渗透速度仅为典型孔蛋白通道的1%。“先天不足”一些具有高渗透性外膜且对抗菌药物敏感的细菌可以通过

2、降低外膜的渗透性而发展成为耐药菌，即原有的孔蛋白通道由于细菌发生突变而使该孔蛋白通道关闭或消失，则细菌就会对该抗菌药物产生很高的耐药性。亚胺培南是一种非典型的β-内酰胺类抗菌药物，其对铜绿假单胞菌的活性，主要是通过一个特殊的孔蛋白通道OprD2的扩散而实现的，一旦这一孔蛋白通道消失，则铜绿假单胞菌对亚胺培南就会产生耐药性。“后天培养”细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解或修饰进入细胞内的抗菌药物，使之到达靶位之前失去活性细菌产生的灭活酶主要有：β-内酰胺酶氨基糖苷类钝化酶氯霉素乙酰转移酶MLS钝化酶二、产生灭活酶细菌耐药的主要机制灭活酶产生抗生素靶位点改变孔蛋白改变，细胞壁/

3、膜通透性改变由细菌产生的能够降解β-内酰胺类抗生素（如青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类抗生素等），使其抗菌活性减弱或消失的酶β-内酰胺酶至今，已发现β-内酰胺酶有四百多种β-内酰胺酶的分类方法超广谱-内酰胺酶（ESBLs）高产AmpC酶碳青霉烯酶最主要的耐药因素对-内酰胺抗生素造成威胁-内酰胺酶临床上最重要的-内酰胺酶是质粒介导的能够水解头孢他啶、头孢噻肟等亚氨基β-内酰胺类及氨曲南等单环酰胺类抗生素，并可被克拉维酸等β-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类β-内酰胺酶。ESBLs在分子生物学分类中属于A类酶，在Bush分类中属于2be类酶。超广谱-内酰胺酶（extended-

4、spectrum-lactamases，ESBLs）染色体（细胞核中）质粒（细胞质中）示意图ESBLs的分类根据基因同源性不同分为：TEM型80SHV型46CTX-M型37OXA型18其它型20http://www.lahey.org/studies/webt.htm.CTX-M-1组CTX-M-2组CTX-M-8组CTX-M-9组美国：TEM-10、TEM-12、TEM-26为主英国：TEM-10、TEM-12为主法国：SHV-3、SHV-4、TEM-3为主希腊：SHV-5，CTX-M型意大利：SHV-12阿根廷：CTX-M-2日本：TOHO-1，TOHO-2ESBLs基因

5、型流行情况北京解放军总医院，1999.3-11，管希周等上海市11家医院，2000-2001，耐药性监测组浙江省12家医院，1998.9-1999.6，俞云松等华南地区，2001.4-9，陆坚等中国重症监护病房，1994，陈民钧等台湾的ICU病房，2000，HsuehPR香港，2000，HoPL等ESBLs在中国12.4%大肠埃希菌16.7%肺炎克雷伯菌17.9%大肠埃希菌33.1%肺炎克雷伯菌34.0%大肠埃希菌38.3%肺炎克雷伯菌12.9%大肠埃希菌20.1%克雷伯菌属菌10%大肠埃希菌12%肺炎克雷伯菌11.9%大肠埃希菌11.3%肺炎克雷伯菌11%大肠埃希菌13%肺炎

6、克雷伯菌ESBLs的活性不耐酶的青霉素类第一、第二头孢菌素第三代头孢菌素类单酰胺菌素类头孢西丁头孢替坦碳青霉烯类最稳定可以分解比较稳定但是不同类型的ESBLs最优化的底物各不相同ESBLsDetectionMethods:InhibitionbyClavulanicAcid©RonaldJ.Jones（ReprintedwithPermissionofAuthor）.ESBL®EtestPrescribingInformation–ABBIODISK抑制剂增强的纸片扩散法头孢噻肟＋克拉维酸头孢噻肟头孢他啶头孢他啶＋克拉维酸头孢菌素酶大部分肠杆菌科细菌如肠杆菌属菌种、弗劳地枸橼

7、酸杆菌、摩根摩根菌、普鲁菲登菌属菌种粘质沙雷菌等都能产生染色体介导的AmpC酶。其分子量大约为39000左右其等电点大多≥9.0能分解三代头孢菌素及单环酰胺类抗生素不被β-内酰胺酶抑制剂所抑制，但可被氯唑西林抑制头孢菌素酶低基础水平持续表达低基础水平和高诱导产生高基础水平持续表达表型分类阴沟肠杆菌7、AmpC纸片法试验铺层培养:E.coliATCC25922纸片上有待测菌ß-内酰胺酶的检测CTX酶粗提液酶粗提液+克拉维酸酶粗提液+氯唑西林酶粗提液+克拉维酸+氯唑西林首选碳青霉烯类、四代头孢菌