细菌耐药机制(huishi)

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1、细菌耐药机制研究进展浙江大学医学院附属第一医院俞云松一、外膜孔蛋白减少或丢失细胞内抗生素浓度降低膜孔蛋白(OprD):细胞外膜上的某些特殊蛋白是一种非特异性的、跨越细胞膜的水溶性物质扩散通道。膜孔蛋白革兰阴性细菌细胞膜某些细菌本身存在的膜孔蛋白较少或蛋白通道较小，使一些抗菌药物不能进入菌体内部，称为“内在性耐药”或“固有性耐药”（intrinsicallyresistant），即这种耐药并非是由于任何染色体的突变或是耐药质粒的获得所致。如铜绿假单胞菌的细胞外膜上没有大多数革兰阴性细菌所具有的典型的高渗透性孔蛋白，它的孔蛋白通道对小分子

2、物质的渗透速度仅为典型孔蛋白通道的1%。“先天不足”一些具有高渗透性外膜且对抗菌药物敏感的细菌可以通过降低外膜的渗透性而发展成为耐药菌，即原有的孔蛋白通道由于细菌发生突变而使该孔蛋白通道关闭或消失，则细菌就会对该抗菌药物产生很高的耐药性。亚胺培南是一种非典型的β-内酰胺类抗菌药物，主要是通过一个特殊的孔蛋白通道OprD2的扩散进入细菌的，一旦这一孔蛋白通道消失，则产生耐药性。“后天获得”产气肠杆菌从亚胺培能敏感株变为耐药株亚胺培南敏感及耐药的产气肠杆菌PFGE图C1C2:亚胺培南敏感C3C4:亚胺培南耐药亚胺培南敏感及耐药的产气肠杆菌

3、SDS图C1C2:亚胺培南敏感C3C4:亚胺培南耐药PCR扩增Omp36全长及序列分析IS90398%（约1000bp)插入序列引起OprD2缺失（铜绿）ISPa1328约2000bpOprD2细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解或修饰进入细胞内的抗菌药物，使之到达靶位之前失去活性细菌产生的灭活酶主要有：β-内酰胺酶氨基糖苷类钝化酶氯霉素乙酰转移酶MLS钝化酶二、产生灭活酶超广谱-内酰胺酶（ESBLs）高产AmpC酶碳青霉烯酶最主要的耐药因素对-内酰胺抗生素造成威胁-内酰胺酶临床上最重要的-内酰胺酶是质粒介导的能够水解头孢他

4、啶、头孢噻肟等亚氨基β-内酰胺类及氨曲南等单环酰胺类抗生素，并可被克拉维酸等β-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类β-内酰胺酶。ESBLs在分子生物学分类中属于A类酶，在Bush分类中属于2be类酶。超广谱-内酰胺酶（extended-spectrum-lactamases，ESBLs）ESBLs的分类根据基因同源性不同分为：TEM型80SHV型46CTX-M型37OXA型18其它型20http://www.lahey.org/studies/webt.htm.CTX-M-1组CTX-M-2组CTX-M-8组CTX-M-9组中国400株大

5、肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的基因型分布32家医院1994-2003年大肠杆菌及肺炎克雷伯菌产ESBLs百分率头孢菌素酶大部分肠杆菌科细菌如肠杆菌属菌种、弗劳地枸橼酸杆菌、摩根摩根菌、普鲁菲登菌属菌种粘质沙雷菌等都能产生染色体介导的AmpC酶。阴沟肠杆菌ACT-1,DHA-1,CMY(Peking)DHA-1,CIT,ACT-1(Shanghai)DHA-1(Zhejiang)DHA-1,ACT-1(GuangZhou)DHA-1isThePredominantTypeinChinaMapofChina克隆片段PCR产物1100bp共64

6、32bpORF1ORF2ORF3ORF4ORF5ORF6IS26orf-1DHA-1ampRqacE⊿1sul15232bp指所有能明显水解亚胺培南或美罗培南等碳青霉烯类抗生素的一类β内酰胺酶分别属于Ambler分子分类中的A类、B类、D类酶。碳青霉烯酶天然来源碳青霉烯酶嗜麦芽寡养单胞菌的L1酶获得性碳青霉烯酶（Ambler分子分类）B类酶（金属酶）：IMP、VIM类及SPM-1A类酶：NMC-A、KPC-1、GES-2等D类酶：OXA-23至OXA-27、40、48、54碳青霉烯酶按其来源可分为金属酶染色体编码的金属酶：BCⅡ，L1

7、,TUS-1,MUS-1,Sfh-1,Mbl1b，大多来源于环境寄生菌。获得性金属酶：IMPVIMSPMGIM-1SIM-1，位于可转移的基因元件上，造成区域性传播。IMP型金属酶IMP型金属酶GenBank上已公布21种，比较它们相互之间的序列表明：IMP型金属酶大致可以分为两组：1）IMP-1、IMP3-7、IMP9－11、IMP-162）IMP-2和IMP-8、12、13、19、20中国IMP-42001年香港鲍曼2001年广州杨格枸橼酸杆菌、铜绿IMP-12004年12月江苏无锡铜绿IMP-82001台湾铜绿VIM型金属酶VI

8、M型金属酶与IMP类金属酶同源性40％，但两类金属酶的动力学性质相似，编码基因都位于整合子上。目前VIM型金属酶GenBank上已公布12种，比较它们相互之间的序列可将VIM金属酶大致分为三组：1）VIM-1、4、5、