核苷（酸）类似物抗病毒治疗及其耐药机制的分子生物学

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1、ChineseHepatology，Nov．2013，Vo1．18，No．11·788·利用病毒本身的rt进行的，此酶缺乏校正活性，例如子链合成4．ETV：rtM204V／I，rtL180M，rtV173L，rtI169T，碱基配对互补时本应把G聚合添加上去，“偶然”出错将其他碱rtT184G，rtS202I，rtM25()V。基聚合上去了，即发生了错配现象(反转录失真)这就导致了碱以上每个数字为rt的变异位点，每个数字前的英文字母基突变。是未变异前(野生株病毒)AA的缩写，数字后的英文字母是变异后(变异株病毒)AA的缩写。LAM引起的变异较高于其他NA。ET

2、V和TDF的基因屏障高，其5年的基因变异累计仅为1．2和0]。ETV治疗后的变异需要有3个位点同时发生碱基突变，因LAM与ETV存在交叉耐药位点，故对出现rtM204V／I等位点变异者不主张换用ETV。LAM引起的碱基突变主要见于rt第204位点AA上，即脱ATG(甲硫氨酸，M)中的A变成G，ATG—GTG(缬氨酸，V)，写做M204V，即YMDD基序的YVDD变异；或ATG—ATC，uHHATT或ATA(异亮氨酸)，写做M204I，即YMDD基序的臆穗嚏脱曩I奎苷2’脱曩3。琉代赡麓嚏禳警(1ilt臆营)(拉米走定)YIDD变异。在以上变异之一的基础上，若同

3、时再发生L(亮氨}糟lv董捌时的天然窟翱精V薹棚时的井霹性雇糟酸)180M或VI73L的变异，则为辅助变异，辅助变异后HBV图4拉米夫定与胞嘧啶脱氧核苷分子结构的比较存活能力增强，对其他NA的后续治疗易产生耐药。(二)碱基突变的两种形式=1用LAM耐药变异后序贯单药使用ADV或ETV后可选错义(nonsynonymous)变异碱基突变后AA随之发生改择出rt多位点变异的多重耐药病毒株l1“]。变，如后述的rtM204V／I变异。有生物学及临床意义。(四)rt碱基突变后为何发生耐药在HBV感染者体内常同义(synonymous)变异虽有碱基突变但AA未随之发形成

4、由基因十分相似但不完全等同的病毒株组成的准种生改变。如rtl81位点的GCT(丙氨酸，A)变为GCC、GCA或(quasispecis)[1，即在受遗传变异、竞争及选择作用影响的GcG，查遗传密码表，仍然均为丙氨酸，A)。无生物学及临床高度相关但不完全相同的变异株和重组基因组组成的动态簇意义。群。在未接受NA治疗的患者中，野生株占准种的绝大多数，(三)碱基突变的位点随NA治疗时间的延长，rt／耐药变异株在患者使用NA前就可能少量隐匿存在(预存耐DNApol中碱基可发生突变。核苷类似物(LAM、LdT及ETV药)，也可在用药过程中产生，患者用药后对药物敏感的野生

5、株属于此类)及核苷酸类似物(ADV及TDF属于此类)两类的碱基受到抑制，含有耐药变异的病毒株以有更多空间进行复制，“此变异位点不同，ADV现为除rt181位点外与核苷类似物无交叉消彼长”。当对某一药物有耐药性的病毒株成为准种中的主要耐药位点的唯一药物。NA药物引起的常见rt变异位点如下：病毒株时，此药即失去疗效[5]。当耐药突变株达到准种的1．LAM：rtM204V／I，rtL180V／I，rtV173L，少数发生2O以上时用直接PCR对rt进行测序可以检出]。再具体到rtA181T／V变异、rtLSOT变异。碱基突变后发生耐药的直接原因是变异株的rt影响到N

6、A与2．ADV：rtA181T／V，rtN236T，少见有rtI233V等位点变其结合，如LAM治疗中的rtM204V／I变异，V和I比M多出异。近有报道，对LAM耐药变异株单用ADV治疗中位数13了一个0甲基，造成LAM结合位点的空间拥挤，从而使LAM个月可选择出rtL180M(68)及rtL80V／I变异株(69)[93。不能有效地与rt结合，由此rtM204V／I变异株的复制不再受3．LdT：rtM204I。LAM的影响l5。Query(待检△虹AGlllIi{169173180181184QueryTGCC_Ir^A}llllllIllII{Ilsbj

7、cIGTGGTrCGTADOA202204QIla，TGATCTGGTATTGGGGC~CAAGTCTGTACAACATCTTGAGTCCCTTTTTACCTCTATTACllllll{ljl{{llIllllIlIlIiil{IlI1lllIlIlljllllIllllII1IllIlllSbjetGTCTlG1=ACAACArCrrGAGTCCC．rrrI1^CCTCTA=nlAC提示：173位点由缬氨酸一亮氨酸2O4位点由甲硫氨酸一异亮氨酸(GTG)(TTG)(ATG)(ATT)图5rt204及173位点的变异肝脏2013年11月第18卷第11期·789

8、·Query(待检)GTTrACTAG