乙型肝炎核苷（酸）类似物抗病毒治疗耐药的救援治疗

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1、乙型肝炎核昔（酸）类似物抗病毒治疗耐药的救援治疗广州南方医科大学南方医院肝病中心侯金林孙剑一、救援治疗定义核甘（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎过程中耐药性的产生是影响抗病毒疗效的重要原因,H前在中国上市的四种治疗乙肝的核甘（酸）类似物均发现有耐药性的问题，尽管其发牛频率和规律不尽相同。耐药性的产生可引起患者HBVDNA反跳和ALT水平的上升，甚至导致更严觅的后果。比如代偿期肝硬化患者一旦出现耐药，对能会出现肝功能失代偿直至死亡。借鉴对HIV耐药病人治疗和管理的经验，国内外学者均将HBV耐药后的处理称

2、为救援治疗（RescureTreatment;SalvageTherapy）o对救援治疗门前缺乏规范的定义，tL定义的内涵也在不断演变，通常是指通过寻求一种新的治疗方法来处理耐约患者，以挽救耐药后可能导致的严重临床后果。二、救援治疗的药物选择原则山于不同核冇：（酸）类似物的耐药通路不尽相同，部分约物间存在交叉耐药问题，因此需要合理选择救援治疗的药物。药物选择的原则是尽量不选择具有交叉或部分交叉I耐药的药物。根据已有的研究报告，拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦均属于核苜酸类药物，三者Z间存在一定程度的

3、交叉耐药；而阿徳福韦属于核廿类似物，一般认为与前述三种药物间不存在交叉耐药。目前综合国外有关慢性乙型肝炎治疗指南推荐的耐药救援治疗药物选择如下:HBV耐药后的救援治疗策略代］不同指南拉米夫定耐药阿德福韦耐药恩替卡韦耐药替比夫定耐药2007年美国肝病学会指南•加用阿徳福韦或替诺福韦•改用恩曲他滨+替诺福韦•改川恩替卡韦（但需要注意随后发生恩替卡韦耐药和多重耐药问题）•加用拉米夫定•改用恩曲他滨+替诺福韦•加用或改用恩替卡韦（如果过去没有拉米夫定耐药）加用或改用阿徳福韦或替诺福韦•加用阿德福韦或替诺

4、福韦•改用恩曲他滨+替诺福韦•改用恩替卡韦（但需要注意随后发生恩替卡韦耐药和多重耐药问题）2008年亚太地区肝病学会指南•加用阿徳福韦（首选）•改用恩替卡韦lmg/H加川或改川恩替卡韦、替比夫定或拉米夫定•加川阿德福韦（首选）•改用alpha干扰素2009年欧洲肝病学会指南•加川替诺福韦•如果没有替诺福韦,可考虑加用阿徳福韦•如果为N236T变异，改用替诺福韦，并加用恩替卡韦或拉米夫定或替比夫定，或改用替诺福韦+恩曲他滨•如果为A181T/V变异，改用替诺福韦，并加用恩替卡韦或改用替诺福韦+恩曲

5、他滨•加用替诺福韦•加川替诺福韦•如果没有替诺祜1韦，口J考虑加用阿德福韦三、不同救援治疗方案的比较拉米夫定耐药的救援治疗1：阿德福韦VS拉米夫定联合阿德福韦2004年前后的研究发现，拉米夫定耐药后改单用阿徳福韦治疗与联合应用拉米夫定和阿徳福韦的抗病毒作用一年内无明显差别⑷，但2005年以后更多的研究发现单用阿徳福韦治疗过程中阿徳福韦的耐药发生率明显升高，显著高于阿徳福韦在核甘初治患者中的耐药发牛率【5血。随机对照的研究证实了联合治疗能降低阿德福韦耐药的发生。42例HBeAg阴性出现丫MDD变异

6、同时伴随有临床和病毒学突破的慢性乙肝病人，随机分为2组，一组单用阿德福韦治疗，另一组联合拉米夫定和阿德福韦治疗。治疗开始后12个月，两组病人的HBVDNA和ALT指标方面无明显差别。但阿徳福韦治疗组有21%发生阿徳福韦基因型耐药，而联合治疗组未发现有阿徳福韦耐药⑺。最近LamperticoP等研究了145例拉米夫定耐药HBeAg阴性病人，全部采取阿徳福韦联合拉米夫定治疗，所有病人未出现病毒学和临床突破，阿徳福韦耐药的累积发生率在治疗1,2,3,4年时分别为1%,2%,4%,4%同o因此］

7、前国际

8、和国内的治疗指南均建议釆川联合治疗的方法来处理拉米夫定耐药病人。但长期较大系列研究病例主要是HBeAq阴性病人，相对病毒水平较低，主要来源于基因型D型流行率高的地中海地区，到目前为止，没有针对HBeAq阳性病人设计的较大样本的治疗研究。拉米夫定耐药的救援治疗2：恩替卡韦恩替卡韦对拉米夫定耐药毒株的抗病毒作用效果要明就降低（与HBV野毒株相比）,而MYMDD变异的存在会降低恩替卡韦的耐药基因屏障。临床研究显示，尽管用恩替卡韦1mg/天的剂量来治疗拉米夫定耐药，48周的治疗仅仅只有19%的患者HBV

9、DNA水平低于检测线，而核甘初治的患者该比例达到67%。而且恩替卡韦治疗拉米夫定耐药患者中，治疗5年出现恩替卡韦耐药的比例达到50%,核甘初治患者该比例为1%。因此，目前恩替卡韦单药治疗不作为治疗拉米夫定耐药病人的优先选择方案。拉米夫定耐药的救援治疗3：替诺福韦已有临床研究证实替诺福韦可有效治疗拉米夫定耐药，在300mg/X治疗剂量下，替诺福韦的抗病毒作用要明显强于阿徳福韦10mg/天的治疗。來自徳国的研究对比了阿徳福韦和替诺福韦在拉米夫定耐药患者中的疗效【9】o53例拉米夫定基因型耐药且HBV