乙型肝炎病毒准种与核苷（酸）类似物耐药

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1、·186·生旦箜鲞筮塑i』nfectDis,March2010，Vo1．28，N0．3·综述·乙型肝炎病毒准种与核苷(酸)类似物耐药刘峰张欣欣HBV在感染宿主体内以准种形式存在，准种组成和准每天错配的核苷酸高达1×1O个。如此大量的错配核苷种进化情况影响着HBV感染者的临床表现、临床转归，并酸为准种的产生提供了基础。②非复制过程中的基因与抗病毒治疗反应及耐药密切相关。研究HBV准种动力突变，载脂蛋白B编辑酶催化多肽(APoBEC)是参与固有学特点，有助于深入了解HBV感染过程及核苷(酸)类似免疫反应的胞苷脱氨酶家族，它们作用于单链DNA，导致物的耐药机制，为

2、研发新的抗病毒策略提供理论依据。G—A和C—U超突变。Susp~ne等[”和Henry等”用差一、准种的概念与动力学特点异变性PCR(differentialDNAdenaturationpolymerase1971年，Eigenl1在研究大分子进化模型时第1次提chainreaction)技术发现，APOBEC3B、APOBEC-3C、出病毒准种的概念。随着遗传学、生物化学、免疫学等对APOBEC一3F和APOBEC一3G可介导负链HBVDNA的G病毒研究的不断深人，尤其是对RNA病毒的变异率、基因—A超突变，而APOBEC一3B、APOBEC一3F和AP

3、OBEC一3G重组、免疫逃避等的深入了解，准种的概念逐渐完善。目还可作用于正链DNA。进一步的研究发现，APOBEC一3A前，病毒学家公认的病毒准种概念为，病毒准种是受遗传和APOBEC-3H也作用于负链HBVDNA，而APOBEC一变异、竞争及选择作用影响的高度相关但不完全相同的变3A作用最强。在部分急性和慢性HBV感染者的血清中异株和重组基因组组成的动态种群[2]。这一概念强调了也可检测到高突变的HBV基因组。准种遗传学上既高度相关又不完全相同，并且准种处于不2．准种的进化：①在环境稳定的状态下，准种的变异断变化之中，影响准种变化的因素主要是遗传变异、竞

4、争株谱的误差率(errorrate)处在一定范围之内，如果误差率性生长以及选择作用，而选择作用是准种进化的主要动超过一定闽值，变异株就丢失了所携带的遗传信息，准种力，这里体现了准种概念与达尔文进化论的结合。会丧失感染性，这～阈值为误差率的静态阈值。而在一个HBV准种的概念直到1993年才由Blum[3提出，但未变化的环境中，例如宿主的免疫应答，准种的误差率必须引起足够重视。1997年，Ngui和Teol4报道了HBV前c／大于某一阈值，从而维持足够的适应度而不至于消亡，这C区存在准种。2001年起我国学者相继在血循环中分离一阈值被定义为误差率的动态阈值。一个

5、能适应环境出前s／s、X、C及P区准种克隆[5]，证实了HBV准种的的准种的误差率应介于这两个阈值之间。②按生物体的存在。2005年我国制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中明适应度，基因的随机突变可分为有利、中性和有害3种类确提出了HBV准种的概念，即HBV感染者体内形成的一型。有利的突变体适应力较高，通过竞争性复制，此种突个以优势株为主的相关突变株病毒群，称为HBV准种l_9]。变体在种群中的比例会增加。反之，有害的突变体因不适Eigen¨1于1993年提出，病毒准种中变异株间的差异为应环境，其比例会逐渐减少甚至消失。一个相对稳定的准2％45，但对感染混合基因

6、型的宿主而言，其HBV全基种，可以看作是突变与选择的平衡体。单一的突变株在因组序列差异性≥8或S区差异≥4。准种中受到突变株谱的抑制，这一抑制现象在RNA病毒1．HBV准种的产生：①复制过程中的基因突变，中已被实验证实。突变株必须要达到一定阈值水平，才可HBV复制率高于HcV和HIV，每天可复制高达l×1O“能克服突变株谱的抑制作用，从而在准种中生存，这一阈个病毒颗粒。HBV复制过程中有反转录过程，其反转录酶值即表达阈。③动态环境下的准种进化，当环境条件改变(RT)无DNA聚合酶的3一5校正功能，造成HBV的高时，各个突变株的适应力也随之改变。适应力弱的变异

7、株变异率。HBV反转录酶的错配率约为1×1O／核苷酸，可能更能耐受环境的变化_1。原来适应力强的突变株在新环境下适应力可能会减弱，而原来只占很少部分的菲优势株由于在新的环境条件下适应良好而逐渐成为优势株。DoI：10．3760／crrla．j．issn．1000—6680．2010．03．018成年宿主的急性HBV感染过程可看作是机体免疫对基金项目：国家重点基础研究发展计划(973)资助项目HBV准种的选择过程，结果是负性选择占主导，绝大多数(2005CB523104)；上海市优秀学科带头人计划资助项目(08×HBV准种被清除。而处于免疫耐受期的HBV感染则

8、不D1402800)；国家十一五重大专项资助项目(2