核苷(酸)类似物耐药变异相关概念

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1、核苷（酸）类似物耐药变异相关概念病毒基因变异的复杂性病毒基因变异的必然性随机性相对集中性选择性受多因素影响核苷类药物治疗失败的分类原发性治疗失败（primarytreatmentfailure）治疗3～6个月后，病毒载量的下降幅度较治疗前小于1log10。原因宿主(对药物的代谢、依从性)病毒药物(种类和剂量)尚存在不同意见下降幅度<2log10,未达到4log10以下，继发性治疗失败（secondarytreatmentfailure）治疗初期获得了病毒学应答，但随着治疗时间的延长，由于病毒耐药变异，出现了病毒学突破甚至反弹，从而导致治疗的失败。原因病毒的药物作用靶

2、位基因变异患者的依从性病毒应答的模式完全病毒学应答（completevirologicresponse）治疗24周，HBVDNA载量低于60IU/ml或300拷贝/ml。部分病毒学应答（partialvirologicresponse）治疗24周，HBVDNA载量介于60～2000IU/ml或300～104拷贝/ml。不充分病毒学应答（inadequate/suboptimalvirologicresponse）治疗24周，HBVDNA载量下降幅度大于2log10以上，但仍≥2000IU/ml或≥104拷贝/ml。变异的分类原发性耐药变异（primarydrugre

3、sistancemutation）指药物作用靶位的基因及其编码的氨基酸发生了变异，变异导致病毒株对治疗药物的敏感性下降。常导致变异病毒本身的复制能力下降。补偿性耐药变异（compensatoryresistancemutation）在原发性耐药变异的基础上，病毒株也可在其他位点发生变异，这些变异导致其复制能力恢复。变异的分类耐药术语基因型耐药（genotypicresistance）药物靶位氨基酸变异的单核苷酸变异，被证实与抗病毒药物耐药相关。常在对临床试验中系列血清检测而发现表型耐药（phenotypicresistance）检测到的变异病，通过体外复制系统证实降

4、低了其对抗病毒药物的敏感性。程度：EC50>100倍，10~99，2~9与体内耐药有差异交叉耐药（crossresistance）使用一种药物造成的变异后，对其他具有相同作用靶位的药物也具有耐药性。多药物耐药（multidrugresistance）当不同作用靶位的药物进行序贯或同时治疗，HBV可在不同药物的靶位发生耐药变异，产生对多种药物耐药的变异病毒株。病毒耐药的临床术语病毒学突破（virologicbreakthrough）和病毒反弹（viralrebound）在治疗过程中，相隔1个月的连续两次检查，HBVDNA载量比获得应答后的最低值的上升值均大于1log1

5、0，病毒学突破常常提示耐药的产生。病毒载量达到20000IU/ml（注：1IU/ml≈5.26拷贝/ml，CobasAmplicor）以上或高于治疗前水平可称为病毒反弹。生物化学突破（biochemicalbreakthrough）治疗达到血清ALT复常后，在继续治疗的过程中，ALT水平升高并超过正常值上限。当ALT水平上升大于5倍正常值上限则称为肝炎突发（hepatitisflare），大于10倍正常值上限则称为恶化（deterioration/exacerbation）。耐药的命名方法和书写格式从rt第1位氨基酸残基作为起始，书写格式：“rt-野生型氨基酸代码-

6、相对于逆转录酶区起点的氨基酸变异位点-变异后的氨基酸代码”，rtM204V表示逆转录酶区的第204位由蛋氨酸（M）变异为缬氨酸（V）当在同一位点出现2种以上的核苷酸改变即混合HBV病毒群时，应同时将两者的氨基酸改变列出。例如，一个野生型和LAM耐药突变型的混合病毒群应报告为rtM204M/V。