核苷(酸)类似物耐药与肝癌、肝衰竭的关系

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1、1乙肝病毒耐药导致的两个较严重临床结局——肝癌与肝衰竭南通大学附属医院汤伟教授2耐药是实现慢乙肝长期治疗目标的障碍最终目标：预防疾病进展延长生存时间HBVDNA低至不可测定HBsAg血清转化HBeAg血清转化ALT正常化长期管理中国和欧美慢性乙型肝炎指南均指出：最大限度持久抑制乙肝病毒是达成慢乙肝最终治疗目标的关键手段耐药是口服抗病毒药物实现长期治疗目标的障碍13耐药是实现慢乙肝长期治疗目标的障碍最终目标：预防疾病进展延长生存时间HBVDNA低至不可测定HBsAg血清转化HBeAg血清转化ALT正常化长期管理耐药中国和欧美慢性乙型肝炎指南均指出：最大限度持久抑制乙肝病毒是达成慢

2、乙肝最终治疗目标的关键手段耐药是口服抗病毒药物实现长期治疗目标的障碍14乙型肝炎病毒耐药的后果HBeAg血清转换率降低组织学进展肝炎发作<1年35%>4年75%移植后复发肝衰竭肝脏失代偿<4年0-2%>4年6%肝癌乙肝病毒耐药FungSK,etal.AntivirTher2004;9:1013–1026.25HBV耐药与肝癌36可能与肝癌相关乙肝病毒突变位点1762T/1764A突变耐药突变A181TM204IPre-S缺失G1896A突变s截短突变1.KaoJH,etal.LiverInt.2012Jun7.[Epubaheadofprint]2.YehCT,etal.BMC

3、Cancer2011;11:398.3.HosakaT,etal.2010;HepatolRes.2010;40:145-152.4.LaiMW,etal.AntivirTher.2009;14:249-261.自然发生的突变体药物相关的突变体47KamiliS.etal.Hepatology2009；49:1483-1491LocarniniSA.etal.Antiviraltherapy2010;15:451-461选择性HBsAg突变的产生各种核苷（酸）类似物的选择性HBsAg突变位点8前C区、BCP区、前S缺失突变与HCC发生率相关前C区突变、BCP区突变、前S缺失突变

4、均与更高的HCC发生率显著相关56例慢性HBV病毒携带者及112例HBV相关HCC患者病毒学分析前C区G1896A突变（P=0.013）、BCP区突变（A1762T,G1764A）（P<0.001）、前S缺失突变（P<0.001）均与更高的HCC发生率显著相关KaoJH,etal.LiverInt.2012Jun7.[Epubaheadofprint]59乙肝相关HCC患者无疾病存活率和总存活率与BCP突变相关无疾病存活总生存率无BCP突变（n=75）BCP突变（n=103）无BCP突变（n=75）BCP突变（n=103）无疾病存活情况总存活情况185例接受乙肝相关HCC切除

5、术患者的肝脏非肿瘤组织样本平均83个月平均40.6个月平均127.9个月平均96.5个月YehCTetal.Hepatology2010;52;1922-1933.610乙肝相关HCC患者无疾病存活率和总存活率与前s小缺失显著相关无疾病存活情况总存活情况无疾病存活总生存率前s小缺失（n=11）其他（n=167）平均13.1个月前s小缺失（n=11）其他（n=167）平均47.3个月YehCTetal.Hepatology2010;52;1922-1933.7118.8%5.6%0246810挽救治疗无应答挽救治疗有应答p=0.46619/3208/91GeorgeV.Papa

6、theodoridis,etal.JournalofHepatology2010;53:348–356.耐药导致HCC发生风险增加即使有效挽救治疗也难以降低风险耐药患者HCC发生率显著高于NA初治患者且即使应用挽救治疗且达到病毒学应答，HCC发生率仍然显著高于其他药物初治持续有效者11发生HCC的患者比例(%)42/594126/3287p=0.001发生HCC的患者比例(%)8128.8%5.6%0246810挽救治疗无应答挽救治疗有应答p=0.46619/3208/91GeorgeV.Papatheodoridis,etal.JournalofHepatology2010

7、;53:348–356.耐药导致HCC发生风险增加即使有效挽救治疗也难以降低风险耐药患者HCC发生率显著高于NA初治患者且即使应用挽救治疗且达到病毒学应答，HCC发生率仍然显著高于其他药物初治持续有效者12发生HCC的患者比例(%)42/594126/3287p=0.001发生HCC的患者比例(%)8P=0.00313rtA181T突变患者肝癌发生率增高对123名拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的血清样本进行病毒学分析累积HCC发生率rtA181T突变（n=10）随访（月）无rtA181T突变（