抗病毒药物耐药与影响因素

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1、抗病毒药物耐药与影响因素核苷（酸）类药物抗病毒原理FungKF&LokASF.NatClinPractGastroenterolHepatol2004;1:90–97SeegerC&MasonWS.MicrobiolMolBioRev2000;64:51–68核心蛋白表面蛋白感染的HBV病毒体HBVcccDNAHBVRNA细胞核HBVDNA肝细胞HBV多聚酶病毒蛋白新HBV病毒体HBV多聚酶逆转录和聚合包装核苷类抗病毒药物抗病毒耐药的定义基因型耐药：检测到HBV多聚酶突变显示对治疗的敏感性下降表型

2、耐药：体外试验确认突变导致对治疗敏感性下降病毒学突破：达到初始应答后，确定血清HBVDNA比治疗最低值上升>1log10病毒学反弹：达到初始应答后，HBVDNA升高至>20,000IU/mL或超过治疗前水平生化学突破：达到初始应答后确定治疗中的血清ALT异常Lok,etal.Hepatology.2007;45(2):507-539耐药的临床结果Adaptedfrom:NafaS,etal.Hepatology2000;32:1078–1088-600-500-400-300-200-1000HB

3、VDNAlog10拷贝/毫升()ALT(U/l)()月ALT18306240364212DNA876543抗病毒治疗出现病毒变异野生株耐药株耐药的危害HBV耐药会导致严重后果减少或抵消抗病毒药物的疗效，缩短病情有效控制的时间HBVDNA反弹ALT反弹肝组织学损伤进展病情恶化后续药物疗效降低或无效（由于交叉耐药的存在）突变可以在cccDNA中被长期保存，长久影响抗病毒药物的选择耐药病毒株的传播可能导致严重的公共卫生问题拉米夫定耐药突变导致治疗疗效下降和患者预后差AdaptedfromLiaw.S

4、eminLiverDis2005;25:40–47;Liawetal.NEngJMed2004;351:1521–1531野生型（n=221）随机抽样后的时间（月）0510152025061218243036疾病进展的患者比例（%）安慰剂（n=215）5%21%M204I/V突变（n=209,49%）13%拉米夫定治疗肝硬化耐药的形成抵消了部分临床益处Liawetal.NEnglJMed2004;351:1521-31.P＜0.001P＞0.05<反弹（HBVDNA）>5log10拷贝/毫升7/8

5、4/82/87/84/82/80102030405060708090100ALT>2xULN肝脏失代偿患者比例（%）耐药可导致治疗过程中病毒反弹8名患者相继产生阿德福韦耐药突变病毒：Fungetal.JHepatol2005;43:937–43拉米夫定耐药后临床治疗选择改用博路定疗效治疗核苷初治与拉米夫定失效患者48周，HBVDNA较基线下降平均幅度分别是6.9log和5.1log（博路定III期临床研究结果）费用高：剂量1mg，是初治患者的2倍继续使用拉米夫定再加上阿徳福韦费用高，降病毒疗效相当

6、于阿德福韦疗效MDR（Multi-DrugResistance多重耐药）改用博路定加阿徳福韦费用高拉米夫定耐药后后续的药物耐药发生率增高HadziyannisS,etal.Hepatology2005;42(suppl1):754A(AbstractLB14);LeeY-S,etal.Hepatology2005;42(4suppl1):578A(Abstract972);LeeCH,etal.Hepatology2005;42(4suppl1):593A–594A(Abstract1009);F

7、ungSK,etal.JHepatol2006;44:283–290;andColonnoR,etal.Hepatology2005;42(suppl1):573A–574A(Abstract962)耐药置换发生率(%)疗程（年）阿德福韦博路定阿德福韦阿德福韦核苷类药物治疗拉米夫定耐药患者的基因型耐药发生率影响耐药的因素影响耐药产生的因素病毒复制水平对抗药效所需要的置换位点的数目突变对病毒生存率的影响抗病毒效果药物暴露量Adatpedfrom:ZoulimF.AntivirRes2004;64:1

8、–15.LocarniniS,etal.AntivirTher2004;9:679–693.FungSK,LokAS.AntivirTher9:1013–1026.病毒药物患者抗病毒治疗史依从性免疫状态变异在被感染细胞内长期存在,如HBVcccDNA预防耐药的主要因素“药动学屏障”“基因屏障”“适应性”病毒生存率的影响药动学屏障药物暴露量抑制病毒复制需要的药物浓度2X100X需要置换的位点数目321药动学屏障药物暴露量抑制病毒复制需要的药物浓度2X100X预防耐药的主要因素“药动学