细菌耐药机制的研究进展及抗菌药物的新研究

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1、细菌耐药机制的研究进展及抗菌药物的新研究夜大本科毕业综述学生姓名：刘妮指导教师：魏殿军专业：医学检验班级：09检验本科学号：0931051定稿日期2011年2月20日天津医科大学夜大学_09—级专升本毕业综述评市表60分以下。刘妮北京京煤集团总医院【摘要】：全球性的细菌抗生素耐药是近年来感染性疾病治疗所烦临的一大难题，细菌可对某类抗菌药物产生耐药性，也可同时对多种化学结构各异的抗菌药物耐药。随着各种新型抗生素在临床的应用，细菌的耐药也越来越广。细菌耐药己成为一个全球性的问题，各国学者对细菌耐药机制进行了深

2、入的研究，并有大量文献报道，但是细菌的耐药机制十分复杂,随着科学技术尤其是分子生物学的快速发展和应用，细菌的耐药机制也得到了进一步的阐明。为了解决日益严重的微生物耐药问题，众多新的技术方法被应用到抗菌药物研究领域：在发现药物靶位方面，比较基因组学研究方法和蛋白质组学研究方法得到广泛应用；同时抗菌药物的研究范围进一步扩大到噬菌体领域，能够直接杀伤病原微生物的噬菌体、噬菌体蛋白以及可以携带抗菌药物或致死性基因的噬菌体载体被成功用于治疗细菌性感染。本文拟对细菌耐药机制、抗菌药物作用机制及等方面及抗菌药物的研究近

3、年来在寻找新的药物靶位、探索新的筛选策略以及拓展新的研究领域方面所应用的一些新方法等内容作简要综述。【关键词】：细菌耐药性、耐药机制、抗生素、药物靶位、噬菌体细菌多重耐药现象日益严重，耐药机制也趋于复杂，主要有以下几种耐药机制：遗传耐药机制和获得耐药机制，例如：固有耐药、染色体突变、细菌的灭活酶或钝化酶、细菌膜基因改变而形成的外排泵出系统、细菌生物膜的形成，抗生素的作用机制等。因此分析研究细菌耐药机制、耐药基因的传播与转移，掌握细菌耐药性的变迁，以减少耐药性的产生己成为一个重要的课题。随着抗生素的广泛使用

4、，微牛物的耐药问题日趋严重，然而近40年来新抗生素的发现速度明显放缓，只有一种新结构的脂肽类抗生素达托霉素(daptomycin)成功用于临床［1］。科学技术的快速发展为细菌耐药机制新的研究提供了更多新的技术方法，将这些新的研究应用到药物研究领域，将有助于加快抗菌药物研发的进度，研发出全新的针对病原菌的抗菌药物。1.细菌耐药性的定义：细菌的耐药性又称抗药性［2］,即有些人长期应用抗菌药物后，由于病原体通过各种方式使药物作用减弱，如产生使药物失去作用的酶，改变膜通透性阻滞药物进入，改变靶结构或改变原有代谢过

5、程等。这些方法都能使病原体对药物产牛抵抗性能，亦即抗药性。换句话说，耐药性就是细菌在药物高于人类接受的治疗剂量浓度下能生长繁殖的性能【3】。细菌的耐药可能与整个种的固有特性有关，也可能出现在止常敏感菌种内，通过变异或者基因转移获得【4】。耐药基因决定了各种各样的机制，使细菌抵抗特定抗菌药物的抑制作用。1.细菌对抗菌药物的耐药机制：2.1遗传耐药机制：【5】①固有耐药；②染色体突变式获得新的DNA分子。2.1.1固有耐药：在长期进化过程中，为适应不利环境，经过优胜劣汰，微生物己获得了抵抗多种不利因素的能力。

6、一些微生物如放线菌、真菌等可合成适量抗生素以杀灭周边的细菌而获得更有利于自己生存的环境。周边的这些细菌也为了适应环境，在长期抗生素压力下通过诱导突变,对抗牛素产牛了抵抗力。这种耐药有种属特异性，来源于该细菌固有的自然特性，耐药基因存在于染色体上。例如：非发酵的G■杆菌如绿脓杆菌、醋酸不动杆菌、假单胞菌属及大多数G■杆菌耐万古霉素和甲氧西林；肠球菌耐头饱菌素；厌氧菌耐氨基糖试类药物；铜绿假单鞄菌耐头孑包氨节、头抱克洛、头抱曝月亏、头抱咲辛、四环素；嗜麦芽窄食假单砲菌耐泰能、美平等，这些是耐药性产生的原始遗传

7、基础。这种高度固有耐药性是由于菌体外膜的通透性低与继发的双重耐药机制（诱导产生头泡菌素酶和抗生素导岀泵）所致。2.1.2染色体突变式获得新的DNA分子：染色体突变是细菌耐药性产生的原始遗传基础，质粒的产生和传播是细菌扩散耐药性、新菌株获得耐药性的一种快捷方式。突变可发生于DNA分子（如结核杆菌点突变致对利福平耐药，淋球菌点突变致对苯哇西林耐药）可发生于质粒和转座子的基因上。如质粒编码产生的超广谱3■内酰胺酶(ESBL)可能由于TEM和SHV酶基因点突变导致，若酶基因连续突变可从本质上增强酶的活力，使新一代

8、头抱菌素灭活。某些DNA调节区共同的突变可产生头抱菌素酶，致对第三代头抱菌索耐药。耐药菌株在长期进化过程中可能通过染色体断裂或缺失,使带有耐药基因的DNA片段脱离形成耐药性质粒，通过质粒的转移和插入堆积，使耐药性在不同菌株间传播，使同一菌株抗菌谱扩大。2.2获得性耐药机制：［6］①产生灭活酶或钝化酶，使抗菌药物失活或结构改变；②抗菌药物作用靶位改或数目改变，使之不与抗菌药物结合；③改变细菌细胞壁的通透性，使之不能进入菌体内；④