喹诺酮类药物的作用机制耐药机制及研究进展-论文.pdf

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1、喹诺酮类药物的作用机制耐药机制及研究进展刘杨，欧宁南京医科大学第一附属医院药物研究室，南京210029摘要喹诺酮类药物主要作用于DNA拓扑异构酶，阻碍DNA复制，发挥广谱抗菌作用。但该类药物的耐药问题El益严重，耐药菌株频现。本文综述喹诺酮类药物的耐药机制及其研究进展。关键词喹诺酮类药物；耐药机制；细菌耐药性中图分类号R978．1文献标志码A文章编号1673—7806(2014)02—140—04喹诺酮类药物抗菌谱广，研发和应用发展迅喹诺酮类药物具有靶点特异性，例如，氧氟沙速。第一代萘啶酸类主要作用于革兰阴性菌，第二星与环丙沙星对DNA促旋酶的

2、作用明显比依诺沙代、第三代对革兰阳性菌也有较强作用，目前抗菌星小；贝西沙星对金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌内谱更广的第四代药物也相继问世。其中环丙沙星、主要的DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ靶点兼有较强司帕沙星、加替沙星、莫西沙星等还被作为二线抗和相对平衡的活性。5种喹诺酮类药物对肺炎链球结核病药物。但随着该类药物的广泛应用，其耐药菌靶酶的抑制活性见表1。性也日益严重lll。本文就喹诺酮类药物的作用机制、_l裹j耐药性机制的研究进展做一综述。一1喹诺酮类药物的作用机制1．1影响喹诺酮类药物浓度的因素喹诺酮类药物在细菌内的浓度主要受以下几个方式的影响：外膜

3、的孔蛋白可以将药物被动扩散喹诺酮类药物对不同菌种的抗菌强度差异较进入细菌内；细胞质膜上的被动扩散作用；通过磷大，其最小抑菌浓度(MIC帅)，见表2。脂进入壁膜空间：外排泵以及孔蛋白均可以排出细胞内的药物闭。2细菌对喹诺酮类药物耐药的机制1．2喹诺酮类药物的抗菌机制及抗菌活性喹诺酮类耐药菌株频繁出现，以大肠埃希菌、快速杀菌是喹诺酮类药物的一大优点。喹诺酮肺炎链球菌、葡萄球菌、淋病奈瑟球菌和伤寒沙门类药物进入细胞内后，直接作用于DNA促旋酶(拓菌耐药性增高最显著，同时一些新的耐药菌株也陆扑异构酶II)和拓扑异构酶Ⅳ，二者分别是药物与续出现，例如耐甲

4、氧西林金葡菌(MRSA)、耐万古霉革兰阴性菌和革兰阳性菌的主要靶[31。研究表明，素肠球菌(VRE)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)等。喹诺酮类药物可形成喹诺酮一拓扑异构酶一DNA复喹诺酮类药物耐药机制与抗菌靶点突变有关，合物。使酶结构发生改变而失活，达到抑菌效果：此细菌染色体上，喹诺酮类耐药决定区(quinolonere．外药物与DNA双链中非配对碱基结合，DNA促旋sistantdeterminingregion，QRDR)的基因突变，是产酶的A单位受到抑制，产生DNA缺口，引发DNA生耐药性的主要原因。除此之外，耐药性质粒、细菌断裂，最终

5、导致细菌死亡[2-3]。细胞膜通透性改变、主动外排机制、细菌生物被膜的形成也均是产生耐药性因素。：l=基金项目呼吸病新药临床评价研究技术平台建设项目2．1作用靶点及编码基因的改变(2011ZX09302-003-02)；江苏省药物与医疗器械临床评价研究服务中心提升项目(BM2011017)细菌对喹诺酮类耐药的靶点改变是由细菌染作者简介刘杨，男，硕士生E—mail：liuyang_njmu@163corn色体编码的DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ的基因突料通讯作者欧宁，女，主任药师E-mail：ouning2013@163．corn收稿日期2013—1

6、2—20修回日期2014—01一O9变而引起。DNA促旋酶的2个A亚基和2个B亚140000蠹蠢叠纛赢巍懑藏蛹哪荆卿峨薄ll岫—0000-_00l000000基分别由gyrA(gyrasesubunitA)和gyrB(gyrase源微生物的染色体中，细菌可能会在淡水中获得这subunitB)基因编码『5_。拓扑异构酶1V(topoiso．些基因ll3]。qnr所引起的细菌对喹诺酮类药物敏感性meraseIV)的2个C亚基和2个E亚基则分别由的变化具有重要的临床意义。在临床抗感染治疗和parC和parE基因编码[63。这4种基因中的任意一种动物实

7、验中，喹诺酮药物敏感性降低后引起的细菌突变。都会使得喹诺酮类药物与酶结合能力降低，感染会导致治疗时间延长，甚至治疗失败，并对患从而产生耐药性。在革兰阴性菌中，gyrA的突变较者的健康造成严重的威胁㈣。gyrB多；而引起革兰阳性菌耐药的靶点中，parC的质粒还可由一种新的外排泵QepA(quinolone突变较parE普遍[71。例如，在肺炎克雷伯菌中，gyrAefflUXpumb)产生耐药，包含qepA的质粒可介导细和parC均发生突变：gyrA的Ser83---dle／Leu／Phe，菌对亲水性喹诺酮药物(如环丙沙星和诺氟沙星)Asp87--

8、-~Ala／Glu，parC的Ser80--~Ile等突变，均造成的耐药水平升高10倍，而对疏水性药物的MIC并耐药[81。在结核分枝杆菌中，耐药性主