流感嗜血杆菌的耐药性及耐药机制研究进展

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1、流感嗜血杆菌的耐药性及耐药机制研究进展童正喜张克昌（通讯作者）（滁州市第一人民医院检验科安徽滁州239000）【中图分类号】R446【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）30-0105-02流感嗜血杆菌是一种革兰氏阴性小杆菌，常寄生于人体呼吸道，可引起儿童严重细菌性感染如脑膜炎、肺炎、菌血症等。氨苄丙林和阿莫丙林是治疗流感嗜血杆菌常用的首选药物，但在抗生素的广泛使用下，耐药菌株经常有报道。1972年在欧洲首次报道氨苄两林耐药，随后的三十多年这种细菌对各种抗生素的耐药性不断上升，如β-内酰胺类抗生素、氯霉素、复方新诺明和大环内酯类等。1对β-

2、内酰胺类抗生素的耐药现状β-内酰胺类抗生素发生耐药的主要机制是产生β-内酰胺酶。1941年首次发现质粒介导的TEM-1型酶，此后，产生耐药菌株的比例在所有血清型中都不断提高。流感嗜血杆菌产生β-内酰胺酶耐药菌株在不同地区的差异很大。2002年Hoban等报道产β-内酰胺酶流感嗜血杆菌菌株流行情况，美国是25.7%,法国是31.1%,英国是14.6%,德国是3.2%,日木是8.5%,如今在一些国家已经开始下降，美国从1994年的36%降到2002年的26%,日木从1995年的25%降到1999年的3%［1］。1.1对氨苄丙林的耐药性自1974

3、年首次报道流感嗜血杆菌对氨苄青霉素耐药以来，其耐药性逐渐上升并出现明显的地IX:差异。GLOBALE对5828株流感嗜血杆菌监测中显示对氨苄丙林的耐药率从8.7%（南非）到28.6%（亚洲）［2］。我国2009年14家医院流感嗜血杆蘭氨苄丙林的耐药率为26.8%［3】。1.2对其他β-内酰胺类抗牛.素的耐药性流感嗜血杆菌对其他β-内酰胺类抗生素的敏感性较高。英国1999-2007期间跟踪监测显示除了头孢克洛耐药率为11.7%外，其他头孢类抗生素几乎100%敏感［4］。故二三代头孢类抗生素可作为临床治疗流感嗜血杆菌感染的首选药物。1.3对非β-内酰胺类

4、抗生素的耐药性古巴1990〜2002年期间对非β-内酰胺类抗生素的耐药性呈上升趋势，氯霉素40.1%-51.6%,四环素23%-45.2%，复方新诺明45.4%-58.1%。2003-2005年对15个国家的5828株流感嗜血杆菌菌株监测表明对复方新诺明的耐药率为15.3%（美国）-40.3%（亚洲）［5］。英国对1999-2007年7371份菌株的监测中，复方新诺明的耐药率从9.7%上升至17.4%。四环素和大环内酯类的耐药率也在上升。除了对环丙沙星冇较低的耐药率外，对氟喹诺酮类几乎100%敏感［6］。2流感嗜血杆菌对抗生素的耐药机制2.1对β-内酰胺类抗生

5、素的耐药机制对β-内酰胺类抗生素的耐药机制①流感嗜血杆菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制主要有：被细菌产生的β-内酰胺酶分解而失活。常见的β-内酰胺酶冇TEM-1和ROB-1型，其中最常见的是TEM-1型。②结合靶位PBPs（青霉素结合蛋白）改变而引起亲和力降低。③细胞膜通透性改变而引起细菌对药物摄取量减少。④外排泵机制，将进入细胞从内药物泵出细胞集阻止药物与核糖体结合从而降低药物发挥作用。2.1.1对β-内酰胺类抗生素产酶机制β-内酰胺酶分为TEM型和ROB型p］。编码TEM-1型β-内酰胺酶的耐药基因位于质粒

6、BR322上或转座子A上，对该启动子的进一步研究已经发现了两个变异启动子的存在，即Pdel和Prpto某些菌株在G23bp到C157bp之间有一段135bp缺失而被G162T取代，这在理论上产生了一个由Pa/Pb和P3启动子组成的功能上更强的启动"^（Pdel）。还冇一些菌株在145Tbp和198Abp之间有一段54bp插入序列，这在理论上产生一个额外的启动子（Prpt）。研究中有Pdel启动子的基因被检测到［7】。这种菌株对头孢克洛和氯碳头孢有更高的MIC值，与基因表达增加是一致的［8】。2.1.2对β-内酰胺类抗生素不产酶耐药机制β-内酰胺酶阴性的耐药机制

7、主要是•一种或多种PBP改变,导致PBPs与靶位亲和力降低，也冇可能是外膜通透性的下降或主动外排机制的作用或是两种机制的结合。由于编码PBPs的基因位于细菌染色体上而不是位于质粒上，因此，PBP不是引起耐药播散的主要原因。2.1.2.1PBPs的改变PBPs是具奋酶活性的参与细菌细胞壁合成的青霉素结合蛋白。PBP1A和PBP1B为转肽酶和转糖苷酶，PBP2和PBP3为转肽酶。高分子量PBPs常为多模块，具冇氨基末端转移酶和羧基末端转肽酶，转肽酶区的活性位点丝氨酸与酶的天然底物能特