耐药性产生机制及其对策研究进展

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1、耐药性产生机制及其对策研究进展中国药房200（）年第6期第11卷综述讲座作者：唐薇郑秀琼普正平马寿存单位：昆明医学院第一附属医院药剂科，昆明市650032中图分类号：R97文献标识码：A文章编号：1001—0408（2000）06—0280—02随着抗菌药物在临床上的广泛应用，细菌的耐药性已引起人们的高度重视。1995年，在美国I口金山举行了第35届国际抗菌剂与化疗会议（ICCAAC）,其中心议题是目前全球健康重大问题，即细菌对抗生索的耐药性和结核病的重新出现［1］。1996年1月，全世界有21个国家的36个出版社出版的78份医学杂志同时发行以抗牛素耐药微牛

2、物为主题的专刊。对见，细菌耐药性已成为金球关注的问题。1目前耐药性概况据国内近年來细菌耐药性监测资料衣明，金葡菌对常用抗菌药的耐药率为54%〜98%,甲氧曲林耐药金葡菌（MRSA）的发生率逐年上升达865%。绿脓杆菌对氨基糖昔类抗生素、竣茉青霉素和氧哌嗪青霉素的耐药率达30%〜60%,对头砲曝甲竣月亏和头砲哌酮的耐药率较低［2］。G—杆菌中已有部分菌-株（10%〜20%）对第三代头砲菌素耐药［3］。志贺氏菌和大肠杆菌在发达国家对氟唸诺酮的耐药率仅为10%左右，但在我国却髙达50%,Hu且表现出较强的交叉耐药性［4］。万古霉素一直以“安全网”而作为对其他所有抗

3、生素耐药菌的最厉一道防线。目前，细菌尤其是粪肠球菌对万古每索的耐药性正在增多，多重耐药和耐万古密索的肠球菌（VRE）己经成为保院内难以治疗的重要致病］W,且VRE所致菌血症预后不良。研究者发现，VRE在难辨梭状芽胞杆菌毒素结肠炎的病人中有较高的定居率［5］。2耐药性机制研究进展耐药性的产生是一个多途径过程，对其机制的研究将有助于人们从多个渠道逆转耐药，更好地服务于临床，并以此为依据开发出各种新药。目前，耐药性产生机制研究较多的有以下几种：21细菌产生使抗生素失活的酶以G—菌产主的青霉素酶为例，有染色体介导的酶（包括•头饱菌素酶、头抱咲辛酶和广谱酶筹）和质粒介

4、导的酶，后者在G—杆菌耐药性的产生中占有重要地位。这些酶常在G—杆菌屮由ampC基因编码，菌类如阴沟肠杆菌、列氏柠檬酸杆菌、粘质沙雷氏菌和铜绿假单胞菌均能容易地在ampC基因调节下一步突变形成变异株，产生人量各种0—内酰胺酶。近年报道的超丿谱B—内酰胺酶（extended—spectmmP—lactamase,ESBL）［6］主要山肠杆菌（大肠埃希氏菌和克雷伯氏菌为代表）的B—内酰胺酶基因经过点突变，所编码的新的B一内酰胺酶至少有40余种，以TEM和SHV最常见，它们山质粒介导，易于传播，可水解头葩菌索及单酰胺类抗生索，特别表现为相应的产酶菌对头范嚥月亏、头

5、葩他噪和氨曲南耐药,并对引起对氨基糖廿类抗生索耐药，而对碳青每烯类和头抱菌索类抗生索仍敏感。22改变抗牛素的作用位点抗牛素的作用位点包括细胞壁、细胞膜、核酸以及核糖体等。如果改变了抗牛素的作用位点，那么细菌就会对此抗生素产生抗性，此作用机制依照修饰的位点不同可分为两类：修饰核糖体产生的耐药性和修饰其它部位产生的耐药性。硫链丝菌索（thiostrepton）耐药性是第一个在链霉菌中被研究清楚的产生核糖体抗性的例子，其耐药基因（tsr）编码的是一个能在游离的23SrRNA的1067位腺昔屮引入单甲基的甲基化酶，属于组成型蛋白［7］。一些人环内酯类抗牛素的耐药性也

6、往往与其表达的耐药性蛋口能在其游离的核糖体23SrRNA的某个特定的腺甘上进行单甲基化或双甲基化有关。除了核糖体上的作用位点以外，有和当一部分抗生索的耐药性与修饰菌体自身的某些参与核酸、蛋白质或脂肪酸合成的酶令关。在链霉索中［8］克降到一个新生霉素耐药棊因，并在浅青紫链霉菌中能够表达，其基因序列与DNA的螺旋酶B—亚基有很强的相关性。在体外它能使松散、闭合环状的双链质粒PBR322在ATP的存在下生成超螺旋类型。其它修饰的部位还有RNH聚合酶、蛋白质延伸因子EF—Tu、脂肪酸合成酶等。23主动转运系统(ActiveEffluxMechanism)通过改变菌体

7、细胞膜的通透性或通过一些膜上的运输蛋白，及时地把产生的或进入细胞的药物排出体外，是细胞产生耐药性的另一种比较重要的途径。在G—菌中，这种转运系统普遍存在。它主要由一个周质物质结合蛋白和3个膜结合组分组成，由ATP或质子驱动势(PMF)提供能量［9］。对抗生索具有主动外排作用的雏形例子为大肠杆菌由质粒编码的主动外排泵介导的四环素耐药性，即质膜蛋口TetA利用跨膜氢离子梯度(质子驱动力PMF)作为能源将四环素泵出胞外，阻止它作用于靶位核糖体［10］o外排泵系统几乎广泛存在，例如主动外排泵不仅介导了众多G—细菌(如大肠杆菌、铜绿假单胞菌及空肠弯曲杆菌等)与G+细菌

8、(如金制球菌)対多类抗菌药物的耐药性包括多重耐药性，