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1、临床常用抗真菌药物作用机制及其耐药性的研究进展赵心懋综述徐英春审校中国医学科学院协北京协和医院100730真菌病具有较高的发病率和死亡率，同时，由于抗真菌药物选择性压力，致使近年来耐药真菌数量及种类迅速增长。因此对真菌耐药性的研究并控制其耐药性发生具有重要的意义，木文简要综述了临床常用的抗真菌药物的作用原理及耐药机制，为预防和治疗真菌病提供帮助。真菌的耐药性即抗真菌药物对真菌感染治疗失败。临床上患者通常通过3种途径感染耐药真菌：(1)患者体内定植或感染的真菌发生基因突变，从而产牛耐药，(2)由于药物的选择压力作用，使患者体内原有或感染的天然耐药的
2、非优势菌成为优势菌。(3)患者一开始就被耐药的真菌感染。判断真菌耐药需首先排除其他可能造成抗感染失败的因素，如患者的免疫状态，药物之间的相互作用，抗真菌剂的剂量等。1、作用于真菌细胞膜的抗真菌药物及其耐药机制麦角當醇是构成真菌细胞膜的重要成分，具有维持细胞膜的流动性、生物调节以及立体结构的作用，而构成真菌细胞膜的留醇为C-4位去甲基化的麦角綃醇。1.1两性霉素B及其酯类制剂包括[3]:两性霉素B(AmB)、两性霉素B含脂复合体(Abelcet,ABLC),两性霉素硫酸胆當醇酯(Amphotec,ABCD)和两性霉素B脂质体(AmBisome,L-
3、AmB)此类药物通过与真菌细胞膜磷脂双分子层上的笛醇发生交互作用，导致细胞膜产生水溶性的孔道，使细胞膜的通透性发生改变，最终导致重要的细胞内容物流失而造成菌体死亡。两性霉素B也可通过刺激巨噬细胞调整自体免疫功能产生杀菌作用［2,4］o尽管两性霉素B和制霉菌素等多烯类抗真菌药物已经在临床上使用30多年，但获得性耐药菌的出现频率仍较低［5］。Kelly等⑹通过对一名AIDS患者分离到的对AmB耐药的新型隐球菌的研究发现，真菌对这类药物产生耐药性的主要机制是通过编码5,6-笛醇去饱和酶的基因发生突变，使其细胞膜中的麦角笛醇结构发生了改变，导致细胞膜的流
4、动性改变，降低了药物对细胞膜的亲和力。同时有研究表明当细胞膜中麦角笛醇成份缺失达到74%-85%时会引发白念珠菌对多种多烯类药物耐药［7］oMolzahn等［8］通过对AmB耐药的酿酒酵母的突变株的研究证实四种不相连的基因(poll,pol2?pol3,po⑸的突变与耐药的产生呈正相关。1.2毗咯类抗真菌药包括咪呼类和三呼类［3］o咪哇类包括酮康卩坐、克霉哇、米康卩坐和益慷卩坐等。目前多为浅表真菌感染或皮肤黏膜念珠菌感染的局部用药。三卩坐类包括氟康卩坐、伊曲康卩坐、伏立康卩坐和处于研究阶段的沙康卩坐(Saperconazole),SCH39304
5、(SM8668),SDZ89-485,均可用于治疗深部真菌感染。毗咯类药物作用的主耍靶酶［2］是14-a-去甲基酶(14-DM),利用咪卩坐环和三卩坐环上的第三位或第四位氮原子镶嵌在该酶的细胞色素P450蛋白的铁原子上，抑制14-DM的催化活性，使羊毛當醇不能转化成24・去甲基羊毛笛醇，进而阻止麦角笛醇合成，使真菌的细胞膜合成受阻,导致真菌细胞破裂死亡。编码这段蛋白的基因读码区为ERG11o真菌对哇类药物的耐药，特别是对氟康卩坐的耐药最常出现于HIV患者口腔黏膜门念珠菌感染长时间使用氟康卩坐的治疗后［9］,近年来由于氟康卩坐的选择性压力。其它种类
6、的念珠菌如光滑念珠阑和克柔念珠菌及新型隐球菌也出现耐药菌株［10>11］。毗咯类药物耐药作用机制［12、13、14］:(l)ergll基因通过点突变，基因过度表达。基因扩增，基因转换或有丝分裂重组等，导致14-a・去甲基酶过量表达，或低水平表达甚至不表达；或通过14-a・去甲基酶的结构改变，使其与毗咯类抗真菌药的亲和下降，使药物的敏感性下降；或由于ergll基因突变可导致其mRNA过度表达，使P45014DM哩类抗真菌药作用的靶酶增多。(2)由于笛醇去饱和酶的失活使真菌细胞膜对抗真菌剂的通透性下降，使药物不能进入真菌内。(3)真菌对药物的外排的作
7、用增强，使卩坐类药物在细胞内的浓度达不到有效作用浓度。酵母菌主要存在两种类型的外排泵，包括ATP结合转运蛋白家族(ATP-bindingcassette,ABC)和易化扩散载体超家族(majorfacilitators,MFs)［15,16,17］,PrasadR等［18］研究表明白念珠菌对卩坐类药物的耐药主要同ABC系统中CDR基因过度表达有关。WhiteTC［19］研究得出MDRI、CDRI>ERG11是按一定的次序出现的：NDRI编码的mRNA出现于耐药的早期；CDR1基因编码的mRNA升高中现于耐药的后期；EGR11编码的mRNA出现于耐
8、药的中后期，ERG11和CDRImRNA转录水平的升高与伊曲康哇等的耐药正相关。2、作用于核酸合成的抗真菌药物及其耐药机制5-氟胞喀噪(
