抗真菌药物的种类与作用机制综述

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1、抗真菌药物的种类与作用机制综述　　由于长期滥用抗生素药物，致使微生物耐药性越来越强，耐药性成为摆在人类面前的一大障碍。目前微生物耐药的发展呈现出向多重耐药趋势，真菌中有多重耐药的白色念珠菌、隐球菌、皮真菌、球孢子菌等。已有多种抗真菌药物，如多烯类、唑类、5-氟胞嘧啶和棘白菌素类等，可以有效防治真菌感染；但随着抗真菌药物的广泛应用，分离到的耐药真菌增多，尤其以对唑类药物耐药最为突出。本研究综述了多种抗真菌药物的种类及功能性质，抗真菌药物对真菌作用机制研究进展。　　1抗真菌药物的种类　　按照真菌药物结构和作用机制，可分为多烯类、唑类、棘白菌素类、丙烯胺

2、类、核苷类等抗真菌药，各类抗真菌药物其应用现状如表1.　　1.1多烯类抗真菌药　　多烯类抗菌药种类繁多，主要包括四烯类和七烯类药物，其中七烯类代表两性霉素B,四烯类代表制霉菌素。多烯类抗真菌药作用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的深部真菌，但对葡萄念珠菌、皮肤癣菌所致的浅部真菌病无效。　　1.2吡咯类药物　　吡咯类药物主要包括酮康唑、益康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑等，此类药物临床应用广、疗效好、安全性高，吡咯类抗真菌药物是治疗浅部真菌感染的首选药物。　　1.3环状脂肽类药物　　环状脂肽类药物包括棘白菌素类和阜孢杀菌素类，通过设计合成并筛选

3、半合成脂肽药物，大大增强药物的水溶解性，降低了药物的生物毒性，其中卡帕芬净与米卡芬净是2种典型的棘白菌素类抗真菌药物，此类药物对动物体的毒性较低[1].环状脂肽类药物主要作用于曲霉、念珠菌属、烟曲霉菌、平滑念珠菌和皮炎芽生菌等。　　1.4核苷类抗真菌药　　核苷类抗真菌药物是对天然碱基、核苷、核苷酸等进行化学修饰、改造，开发出抗真菌药物。核苷类药物具有抗肿瘤、抗真菌的作用效果，具有强的选择毒性。代表性药物有灰黄霉素和5-氟胞嘧啶。灰黄霉素结构与鸟嘌呤相似，为浅部抗真菌药，对皮肤癣菌如小孢子癣菌、表皮癣菌和毛癣菌等有强的抑制作用，对念珠菌、隐球菌、曲霉

4、不敏感。　　1.5烯丙胺类药物　　烯丙胺是从杂环螺旋萘衍生出来的一类高效、低毒的抗真菌药物，代表药物为特比萘芬、萘替芬等。萘替芬、特比萘芬抗菌谱广，对皮肤癣菌、念珠菌有杀菌作用。特比萘芬对某些唑类抗菌药物产生耐药性的菌株也有作用效果。　　1.6抗真菌中草药　　中草药具有广泛、抗菌谱广、毒副作用小、不易产生耐药性的特点。大蒜、地锦草、黄芩、鱼腥草等对具有较好的抗真菌作用。如中药成分大黄酚、大蒜素、苦参碱、黄芩苷等具有抗真菌作用。杜丽华等[2]研究表明大蒜素对生物膜的黏附和胞外多糖的产生具有明显的抑制作用。汪长中等[3]研究表明苦参碱对白念珠菌的黏附及

5、菌丝生长有抑制作用。张文平等[4]研究表明黄芩苷可抑制真菌DNA的合成而达到抗菌作用。董波等[5]研究表明花青素作用于白色念珠菌生物膜，对真菌起到了明显的抑制作用。　　1.7肽类抗真菌药物　　抗菌肽主要通过干扰真菌细胞的表面结构，起到溶解细胞壁，达到抗菌作用。　　Yeaman等[6]研究发现Histatin5抗菌肽具较强的抗真菌活性，主要在细胞膜表面聚集而改变脂质双分子层结构，破坏细胞膜功能达到杀菌；同时Histatin5对两性霉素B和唑类耐药的念珠菌也有抑杀作用。　　Hertog等[7]研究表明人工合成抗菌肽LL-37可作用于细胞膜和细胞核，使胞

6、内核苷酸和大分子物质释放。　　DiMarino等[8]研究抗菌肽AMT2,cAMT2可以结合到真菌细胞膜的脂质双分子层表面，破坏或通透细胞膜。　　2对真菌的作用机制　　2.1作用于细胞壁　　2.1.1作用细胞壁的葡聚糖合成棘白菌素类药物通过非竞争性抑制真菌β-（1,3）葡聚糖合成酶，使细胞壁的结构发生异常，细胞渗透性增加，胞内物渗漏导致死亡。　　Jabra等[9]研究发现葡聚糖合成酶是由FKS1和FKS2基因共同编码而成，棘白菌素类通过对这两种基因的作用而抑制葡聚糖合成酶合成。　　Singh等[10]对棘白菌素进行化学修饰，以羟基谷氨酰胺

7、替换苏氨酸，以芳香族杂环的酰基侧链替换环六肽分子获得新型的棘白菌素类似药物，具有低毒，高抗真菌的活性。　　2.1.2作用细胞壁的几丁质合成尼克霉素Z、多抗霉素D、日光霉素X等抗真菌药物通过竞争性抑制几丁质合成酶活力，从而使几丁质生物合成受阻，细胞壁合成缺陷，细胞通透性增加，而起到抗真菌作用。　　Chaudhary等[11]研究日光霉素X、多抗霉素D等药物作为几丁质合成酶抑制剂，日光霉素X通过二肽渗透酶进入靶细胞，抑制真菌几丁质的合成；多氧霉素D是真菌细胞壁几丁质合成酶的竞争性抑制剂。　　VerarraS等[16]研究唑类药物能抑制α-1

8、,4-去甲基化酶，阻止麦角固醇的生物合成，致使真菌细胞膜破损，膜通透性增加，产生抗真菌作用。烯丙胺类药物与唑类药物类抗真菌