最新[医药卫生]抗真菌药物的作用机制及耐药性-药学医学精品资料.ppt

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1、最新[医药卫生]抗真菌药物的作用机制及耐药性-药学医学精品资料第一节抗真菌药物发展简介第一个发现并被用于临床的为上世纪30年代末，从微生物发酵代谢产物中分离得到的灰黄霉素；1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用；1949年从微生物代谢产物中分离得到了制霉菌素；1956年报道了两性霉素B的抗真菌活性；1958年灰黄霉素被用于临床；同年，上市了第一个唑类抗真菌药物；1960年两性霉素B被用于临床；1962年报道了氟胞嘧啶（flucytosine）的抗真菌活性；第二节真菌耐药性与细菌耐药性的异同点主要不同点一是真

2、菌的细胞结构和生活史与细菌的具有较大的差别，如大多数真菌具有二倍体性质和其生活周期较长；二是药物的作用靶位不同，如大多数抗细菌药物的作用靶位是抑制细菌细胞壁重要组分肽聚糖的合成，而大多数抗真菌药物的作用靶位是抑制真菌细胞膜重要组分麦角甾醇的合成或抑制其功能的发挥。不同抗菌药物的协同作用单独使用抗细菌药物RNA聚合酶抑制剂利福平时无抗真菌活性，但当与两性霉素B合并用药时，对多种真菌具有活性。产生这一协同作用的原因是由于两性霉素B对真菌细胞膜的作用而增加了细胞对利福霉素的吸收。不同抗菌药物的协同作用合并使用两性

3、霉素B和核苷类抗真菌药物5-氟胞嘧啶（5FC）于念珠菌感染的老鼠模型，同样能够产生协同效应。产生这一协同效应的原因推测为由于两性霉素B与细胞膜上麦角甾醇的交互作用导致细胞膜结构的改变，从而促进了5FC的吸收。不同抗菌药物的协同作用合并使用细菌细胞壁抑制剂ß-内酰胺类抗生素和蛋白质抑制剂氨基糖苷类抗生素，对肠球菌也能够产生作用机制相似的协同作用如，体外合并使用青霉素和链霉素于粪肠球菌时，在胞内测得的链霉素的浓度比单独使用链霉素时的要高。但是，两性霉素B与5FC的协同作用与上面的机制有所不同，细菌细胞壁抑制剂ß

4、-内酰胺类抗生素和蛋白质抑制剂氨基糖苷类抗生素的协同作用是相继发挥的而不是同时发挥的。耐药机制的不同点到目前为止，细菌通过改变抗菌药物的分子结构，以使药物难以到达作用靶位并与之结合而发挥抗菌作用的耐药性机制（这是细菌对ß-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素和糖肽类抗生素等药物产生耐药性的主要作用机制），以及改变抗菌药物作用靶位的作用机制等，对于真菌耐药性来说，还没有被确证。尽管有一篇报道皮肤寄生的真菌能够降解制霉菌素，但没有足够的理由证明这是造成真菌耐药性的主要原因。耐药机制的不同点而已有的研究表明：抗真菌药

5、物的作用靶位的改变，降低药物与作用靶位的接触是真菌产生耐药性的主要机制。再则，从基因水平的研究来看，细菌产生高度耐药的一个主要原因是由于带有耐药性基因的载体的相互传递所致，如质粒、转座子和噬菌体等；而对真菌耐药性的研究，目前只发现是由于广泛与药物接触而产生的选择压力所致。第三节抗真菌药物的作用机制与真菌耐药性机制抗真菌药物的作用机制抗真菌药物的作用靶位集中在细胞表面：干扰细胞膜的合成如唑类药物氟糠唑等和多烯大环内酯类如两性霉素B等；干扰细胞壁中几丁质的合成如日光霉素和多氧霉素等；干扰细胞壁中1,3-β-葡聚

6、糖的合成如卡帕芬净等；干扰细胞表面甘露糖蛋白复合物的合成如pradimicin等.一、作用于真菌细胞膜的抗真菌抗生素和合成药物目前在临床上广泛使用的这类抗真菌药物有三种结构类型：唑类；多烯类；烯丙胺硫代氨基甲酸酯类（allylaminethiocarbamates）。这类药物的作用靶位为真菌细胞膜的主要组成——麦角甾醇。不同抗真菌药物的作用靶位（一）、作用于真菌细胞膜中甾醇合成的抗真菌合成药物1、唑类抗真菌药物目前应用于临床的这类药物包括有：咪康唑、依康唑、酮康唑、氟康唑、依曲康唑、奥昔康唑（oxicon

7、azole）、特康唑（terconazole）、噻康唑（tioconazole）等，特别是氟康唑，由于其具有良好的临床效果和安全性，因而被广泛地使用。但是，随着这类药物的广泛使用，耐药性真菌出现的频率愈来愈高，从而鞭策人们不断地去开发征服抗耐药性真菌的新一代药物。酮康唑克霉唑依曲康唑氟康唑依康唑咪康唑奥昔康唑特康唑噻康唑1）、唑类抗真菌药物的作用机制麦角甾醇作为构成真菌细胞膜的重要成分，对于维持细胞膜的流动性、生物调节以及立体结构等起着重要的作用，而构成细胞膜的甾醇应该是C-14位去甲基的。已有的研究表明：

8、唑类抗真菌药物的主要作用靶位是血红素蛋白，该蛋白共催化抑制依赖于细胞色素P450的羊毛甾醇（lanosterol）的14α-去甲基；而当14α-去甲基酶的活性受到抑制，则不能合成麦角甾醇而只能累积诸如羊毛甾醇、4，14-二甲基酵母甾醇（4，14-dimethylzymosterol）、24-亚甲基二氢羊毛甾醇（24-methylenedihydrolanosterol）等14α-甲基化的甾醇前体，由这样的甾醇构成