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时间:2023-03-09
《2型糖尿病肾病湿证与外周血炎症因子的相关性研究_黄恺琪》由会员上传分享,免费在线阅读,更多相关内容在学术论文-天天文库。
LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICARESEARCH2022VOL.33NO.12时珍国医国药2022年第33卷第12期2型糖尿病肾病湿证与外周血炎症因子的相关性研究1,2,31,2,31,2,341,2,31,2,3∗黄恺琪,盛泓沁,张燕媚,刘嘉玲,刘旭生,张蕾[1.省部共建中医湿证国家重点实验室(广州中医药大学第二附属医院),广东广州510120;2.广州中医药大学第二临床医学院,广东广州510405;3.广东省中医证候临床研究重点实验室,广东广州510120;4.南方科技大学医学院,广东深圳518005]摘要:目的通过检测外周血炎症因子在2型糖尿病肾病患者中的浓度水平,探索2型糖尿病肾病湿证与外周血炎症因子的相关性。方法采用横断面研究,收集2型糖尿病肾病患者64名及同时期体检中心健康志愿者7名临床资料与血清标本,采用酶联免疫吸附法检测炎症指标水平并进行统计学分析对比,了解2型糖尿病肾病疾病进展不同分组、中医非湿证组与湿证组、湿证不同亚组间的炎症因子浓度水平差异,及这些差异表达炎症因子与估算肾小球滤过率、尿白蛋白排泄率的相关性。结果2型糖尿病肾病疾病进展不同分组中,血清促炎因子IL-6、IL-12p40、IL-18、MCP-1、TNF-α浓度水平随着疾病的进展呈上升趋势。不同中医证候组中,与非湿证组相比,湿证组中促炎因子IL-6、IL-12p40、MCP-1、VEGFA浓度水平升高。湿证不同亚组中,与湿浊证组、湿热证组相比,水湿证组中IL-12p40和MCP-1浓度水平均升高,且差异具有统计学意义(P<0.05);与水湿证组、湿浊证组相比,湿热证组中IL-6浓度水平升高,但未见明显统计学差异(P>0.05);抑炎因子各组间比较均无明显统计学差异(P>0.05)。外周血炎症因子与生化指标的相关性分析结果提示,组间差异促炎因子IL-12p40、MCP-1、TNF-α既与估算肾小球滤过率(eGFR)呈负相关,又与尿白蛋白排泄率(UAER)呈正相关。IL-6与估算肾小球滤过率(eGFR)呈负相关。结论2型糖尿病肾病湿证与炎症反应密切相关。促炎因子IL-12p40,MCP-1,IL-6既与肾功能进展相关,又可在湿证不同亚型中特异性升高,有望成为与2型糖尿病肾病进展相关的湿证生物标志物。关键词:糖尿病肾病;湿证;炎症因子;IL-12p40;MCP-1;IL-6DOI标识:doi:10.3969/j.issn.1008⁃0805.2022.12.39中图分类号:R228文献标识码:A文章编号:1008⁃0805(2022)12⁃2965⁃062019年国际糖尿病联盟公布的流行病学调查数据显示,全不同证候的特异性炎症因子,为临床诊疗提供更有力的证据。球20~79岁成年人中,约有4.63亿人诊断为糖尿病,其中2型1资料与方法糖尿病占90%。而我国是全球糖尿病患者最多的国家。糖尿病1.1一般资料采用横断面研究方法,选取广东省中医院2017肾病是糖尿病并发症之一,其患病率也随糖尿病患病率显著增长年10月至2019年3月门诊或住院诊断为2型糖尿病肾病患者[1,2]而成比例增长。糖尿病肾病(DiabeticNephropathy,DN)是严64名作为疾病组,同一时期我院体检中心健康志愿者(无糖尿重的慢性微血管病变之一,也是形成终末期肾病的主要原因之病、心脏病、慢性肾脏病等病史,空腹及餐后2h血糖正常)7名作一,但其发病机制尚未明确。现有的大量研究表明,糖尿病的高为健康对照组。所有患者留取标本前均已签署知情同意书。本血流动力学、高血糖及血脂异常的状态能诱发单核细胞吞噬系统研究已通过广东省中医院伦理委员会审批(批件号:B2017-133激活,产生各种细胞因子导致炎症反应的发生,从而导致肾小球-01)。[3]纤维化和硬化等一系列结构性改变。细胞因子包括炎症因1.2诊断标准子、趋化因子、粘附因子等,如单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、1.2.1西医诊断标准参考2007年美国肾脏病基金会(NKF)[6]白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素18(IL-18)等。中医层面上,制定的肾脏病生存质量指导指南(KDOQI),简称NKF/KDOQI[7]前人医家认为糖尿病肾病以脾肾虚损为本,水湿、浊毒、血瘀、湿及《糖尿病肾病防治专家共识》:对于有明确的糖尿病病史的[4]患者出现以下任意一条即可诊断为糖尿病肾脏病变:①大量白蛋热、痰湿为标,其中湿邪占有重要地位。更有医家研究糖尿病肾病与炎症反应的关系,认为糖尿病肾病炎症反应的病机为毒损白尿;②糖尿病视网膜病变伴任何一期慢性肾脏病。[5]1.2.2中医诊断标准参考《糖尿病肾脏病分期辨证规范与疗效肾络,而毒包含痰、湿、瘀、浊,但未有研究湿邪与炎症反应的[8]关系。基于此背景,本研究扩大炎症因子检测种类,设立疾病进评定方案》。展组、中医不同证候组,以探寻糖尿病肾病湿证与炎症因子之间1.3纳排标准的关系,寻找与2型糖尿病肾病疾病进展相关的湿证,甚至湿证1.3.1纳入标准①符合上述2型糖尿病肾病诊断标准;②年龄范围为18岁至80岁;③患者同意参加实验,并已签署知情同意书。收稿日期:2022⁃04⁃10;修订日期:2022⁃11⁃081.3.2排除标准①已行维持性透析治疗或肾移植患者;②合并基金项目:国家自然科学基金项目(81603717);糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态、乳酸酸中毒等急性并发症;省部共建中医湿证国家重点实验室专项(SZ2020ZZ22;③合并严重血液系统疾病、恶性肿瘤者;④处于急性感染、手术等SZ2021ZZ16;SZ2021ZZ43);广东省中医证候临床研究重点实验室专项(ZH2020KF02)应激状态的患者。作者简介:黄恺琪(1996-),女(汉族),广东中山人,广州中医药大学硕1.4分组标准[9]士研究生,硕士学位,主要从事中西医防治慢性肾脏病工作.1.4.12型糖尿病肾病疾病进展分组参考GA分期法,根据∗估算肾小球滤过率(eGFR)及尿白蛋白排泄率(UAER)将纳入的通讯作者简介:张蕾(1983-),女(汉族),安徽合肥人,广东省中医院,研究员,博士后,博士学位,主要从事中西医防治慢性肾脏病工作.2型糖尿病肾病患者分为三组———①DN早期组,即UAER<·2965·
1时珍国医国药2022年第33卷第12期LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICARESEARCH2022VOL.33NO.122-1300mg/24h且eGFR>60ml/(min·1.73m);②DN中期组,即排尿液收集于干净容器中混匀取样送检。①一般资料包括年龄、2-1UAER≥300mg/24h且10ml/(min·1.73m)<eGFR≤60ml/体重指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP);②实验室指标:2-1(min·1.73m);③DN晚期组,即UAER≥300mg/24h且eGFR糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、总胆2-1≤10ml/(min·1.73m)。固醇(TC)、白蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)、估算肾小球滤过率1.4.22型糖尿病肾病不同中医证候分组根据2型糖尿病肾(eGFR)、血肌酐(sCR)、随机尿白蛋白/肌酐比值(UACR)、尿白病患者入组时中医证型分为湿证组和非湿证组,再将湿证组进一蛋白排泄率(UAER);③炎症因子:采用酶联免疫吸附法检测微步分为湿浊证组、水湿证组和湿热证组,具体分组标准如下———量炎症指标,包括IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、湿浊证:①食少纳呆,或伴恶心呕吐,或伴脘腹痞满,或表情淡漠,IL-12p40、IL-12p70、IL-13、IL-17A、IL-18、MCP-1、MIP1a、或烦燥不安,或皮肤瘙痒;②口中黏腻,口有尿味;③大便不畅,甚MIP1b、TNF-α、VEGFA、IL-4、IL-10、TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3。或数日不行,伴夜尿频多,或尿少;④舌苔腻。具备①②③④任2④中医证候资料:症状、舌象、脉象等。项即可判定。水湿证:①眼睑、足踝,颜面、肢体甚至全身水肿,或1.7统计学方法采用spss21.0进行数据分析,使用graphpad伴胸水、腹水;②少尿无尿;③舌苔水滑;④脉沉。具备①项即可prism5.0作图。计数资料采用频率表示,计量资料呈正态分布时采判定。湿热证:①头晕沉重,或腰腿酸困,或肢体沉重,或脘腹痞用均数±标准差(x ±s)表示,呈非正态分布时采用中位数,四分位间闷,或胀满,或恶心食少;②口中黏腻,或口甜;③大便粘滞不爽,距(M,Q)表示。首先利用Kolmogorov-Smirnov或Shapiro-Wilk进或小便黄赤、涩痛,或妇女白带多、味重;④舌质红,舌苔黄腻;⑤行正态性检验,若数据呈正态分布,则使用Levene检验方差齐性;若脉濡滑,或滑数。具①②③任2项,或任1项加④⑤1项,即可判数据呈正态分布且方差齐性,则采用两独立样本t检验,若数据不符定。合正态分布,或不符合方差齐性,则采用非参数检验。相关性分析1.5方法中,若变量符合正态分布时采用Pearson检验,不服从正态分布时采①查阅已有研究的与糖尿病肾病炎症机制相关的细胞因子,用Spearman检验。P<0.05为差异有统计学意义。[10,11]根据细胞因子的作用,分为促炎因子与抑炎因子,作为本研2结果究所纳入的炎症检测指标。2.1人口学资料描述性分析本研究共纳入2型糖尿病肾病患②收集所有受试者(64例DN患者和7例健康志愿者)的临者64例,健康志愿者7例,共71例。其中男性32例,女性39床资料及血清标本,标本送检后获得实验室资料及炎症因子浓度例,平均年龄(59.07±10.15)岁。疾病进展分组中,DN早期组水平数据。18例,DN中期组34例,DN晚期组12例;各组中FPG、HbA1c、③将64例DN患者按照“1.4.1”项中的2型糖尿病肾病疾BUN、sCR、UACR、UAER较健康组均呈增高趋势,eGFR随疾病进病进展分组标准分组后,对其临床资料、实验室资料及炎症因子展呈下降趋势,其中BUN、eGFR在两两比较中差异具有统计学浓度水平进行组间对比,了解各组基线情况并获得与2型糖尿病意义(P<0.05);而BMI、DBP、TG、TC在组间比较中差异均无统肾病疾病进展相关的差异表达的炎症因子。计学意义(P>0.05)。见表1。不同中医证候组中,非湿证组16④将64例DN患者按照“1.4.2”项中的不同中医证候分组标例,湿证组48例;湿证组中BUN、sCR、UACR、UAER均较健康组准重新分组后,先对非湿证组与湿证组的临床资料、实验室资料及及非湿证组高,eGFR则较两组降低;其中BUN、eGFR、sCR在组炎症因子浓度水平进行组间比较,了解两组基线情况并获得与2间比较中差异具有统计学意义(P<0.05);而BMI、SBP、TG、TC型糖尿病肾病湿证相关的差异炎症因子;再对湿证不同亚组与非在组间比较中差异无统计学意义(P>0.05)。湿证不同证候组湿证组的临床资料、实验室资料及炎症因子水平进行组间比较,了中,湿浊证组14例,水湿证组10例,湿热证组24例;三组BUN、解各组基线情况并获得与2型糖尿病肾病湿证不同亚型相关的差sCR、UACR、UAER均较非湿证组升高,eGFR则较非湿证组降低。异表达的炎症因子;⑤将疾病进展组间比较与不同中医证候组间其中sCR在非湿证组与水湿证组、湿浊证组与水湿证组中差异比较中的差异表达炎症因子进行交集,获得共同的差异炎症因子,具有统计学意义(P<0.05);UAER在非湿证组与水湿证组、水湿并将其与估算肾小球滤过率、尿白蛋白排泄率进行相关性分析,探证组与湿热证组中差异具有统计学意义(P<0.05);而BMI、索影响2型糖尿病肾病进展的与湿证密切相关的炎症因子。SBP、DBP、TG、TC、FPG、HbA1c、ALB在组间比较中差异无统计学1.6观察指标以下血清标本均在受试者空腹12小时后次日晨意义(P>0.05)。见表2。采肘静脉血;尿液标本均为受试者于早晨第一次主动排尿后,所表1健康组、DN早期组、DN中期组、DN晚期组一般资料对比(x ±s)项目年龄(岁)BMI(kg/m2)SBP(mmHg)DBP(mmHg)FPG(mmol/L)健康组(n=7)42.71±11.5221.42±4.20106.57±8.9862.86±5.664.97±0.29DN早期组(n=18)58.28±6.71∗22.44±2.67132.00±26.0583.17±17.278.18±1.52∗DN中期组(n=34)62.26±9.16●24.26±2.09154.32±25.8784.63±14.409.46±3.95●DN晚期组(n=12)60.75±7.47◆22.73±1.97164.67±27.6★79.33±7.05.66±2.00★▼项目HbA1c(%)TG(mmol/L)TC(mmol/L)ALB(g/L)BUN(mmol/L)健康组(n=7)5.35±0.182.30±2.755.43±1.4048.84±2.535.00±1.44DN早期组(n=18)7.84±2.08∗1.44±0.824.74±1.0344.23±4.705.05±1.21DN中期组(n=34)7.84±2.01●1.96±1.395.40±1.5035.44±6.53●11.12±3.95●▲DN晚期组(n=12)6.47±1.52◆★▼2.28±1.615.45±1.2535.16±4.95◆★22.65±6.57◆★▼项目eGFR(ml/(min·1.73m2)-1sCR(umol/L)UACR(mg/g)UAER(mg/min)健康组(n=7)102.10±16.6771.57±15.8713.86±1.410.00DN早期组(n=18)91.85±14.6567.50±18.34100.60±99.35∗0.09±0.08DN中期组(n=34)38.80±18.86●▲169.51±72.55●▲2729.92±2167.32●▲1.64±1.42▲DN晚期组(n=12)9.75±3.06◆★▼486.17±146.85◆★▼4273.96±752.81◆★▼2.61±0.85★▼体重指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、白蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)、肾小球滤过率估计值(eG⁃FR)、血肌酐(sCR)、尿蛋白肌酐比(UACR)、24h尿蛋白排泄率(UAER)∗P<0.05,与健康组相比,DN早期组中年龄、FPG、HbA1c、UACR差异具有统计学意义;●P<0.05,与健康组相比,DN中期组中年龄、FPG、HbA1c、ALB、BUN、eGFR、sCR、UACR差异具有统计学意义;◆P<0.05,与健康组相比,DN晚期组中年龄、HbA1c、ALB、BUN、eGFR、sCR、UACR差异具有统计学意义;▲P<0.05,与DN早期组比,DN临床组中BUN、eGFR、sCR、UACR、UAER差异具有统计学意义;★P<0.05,与DN早期组相比,DN晚期组中SBP、FPG、HbA1c、ALB、BUN、eGFR、sCR、UACR、UAER差异具统计学意义;▼P<0.05,与DN中期组比,DN晚期组中FPG、HbA1c、BUN、eGFR、sCR、UACR、UAER差异具有统计学意义·2966·
2LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICARESEARCH2022VOL.33NO.12时珍国医国药2022年第33卷第12期表2DN患者非湿证组、湿浊证组、水湿证组及湿热证组一般资料比较(x ±s)项目年龄(岁)BMI(kg/m2)SBP(mmHg)DBP(mmHg)FPG(mmol/L)非湿证组(n=16)58.94±5.3222.24±2.52155.5±18.6997.25±19.108.07±3.22湿浊证组(n=14)58.57±8.6122.33±2.15145.63±24.5479.63±12.379.00±3.94水湿证组(n=10)58.00±8.7024.44±1.54★160.89±32.0482.56±13.238.49±5.40湿热证组(n=24)64.67±8.60▼24.06±2.40151.62±30.2080.92±10.288.19±2.08项目HbA1c(%)TG(mmol/L)TC(mmol/L)ALB(g/L)BUN(mmol/L)非湿证组(n=16)7.88±2.461.68±0.845.44±1.2343.90±0.009.42±7.89湿浊证组(n=14)8.09±2.621.54±0.775.25±1.2740.41±5.259.75±5.44水湿证组(n=10)7.34±1.632.21±2.385.66±1.8831.91±6.57★17.30±4.02∗★湿热证组(n=24)7.19±1.292.05±1.254.89±1.2135.70±4.1711.69±7.64▼项目eGFR(ml/(min·1.73m2)-1sCR(umol/L)UACR(mg/g)UAER非湿证组(n=16)62.89±30.98129.50±98.401377.61±1720.880.88±1.27湿浊证组(n=14)54.90±33.66151.57±106.942404.00±2570.031.23±1.38水湿证组(n=10)20.40±12.16311.05±156.17∗★3453.97±2112.72∗2.33±0.93∗湿热证组(n=24)46.28±35.00229.50±206.092319.92±2126.191.43±1.54▼∗P<0.05,与非湿证组相比,水湿证组中BUN、sCR、UACR、UAER差异具有统计学意义;★P<0.05,与湿浊证组相比,水湿证组中BMI、ALB、BUN、sCR差异具有统计学意义;▼P<0.05,与水湿证组相比,湿热证组中年龄、BUN、UAER差异具有统计学意义2.2炎症因子比较结果差异均具有统计学意义(P<0.05);IL-1β在早期组与中期组、2.2.12型糖尿病肾病疾病进展不同分组炎症因子比较促炎早期组与晚期组的对比中,差异均具有统计学意义(P<0.05);IL因子中,IL-6、IL-12p40、IL-18、MCP-1、TNF-α随着疾病的-17A在健康组与中期组、健康组与晚期组、早期组与中期组、早进展呈上升趋势,在晚期组中水平最高;IL-1β、IL-12p70、IL-期组与晚期组的对比中,差异均具有统计学意义(P<0.05);其17A、IFN-γ则呈下降趋势,在晚期组水平最低。其中IL-6、IL余促炎因子两两对比无统计学差异(P>0.05)。-12p40在早期组与中期组、早期组与晚期组的对比中,差异均抑炎因子中,IL-13、TGF-β2随疾病的进展呈现先上升后具有统计学意义(P<0.05);MCP-1在早期组与晚期组、中期组下降的趋势,而TGF-β1则呈现下降趋势,但各组间无统计学差与晚期组的对比中,差异均具有统计学意义(P<0.05);TNF-α异,其余抑炎因子两两对比无统计学差异(P>0.05)。见表3。在健康组与中期组、健康组与晚期组、早期组与晚期组的对比中,表3健康组、DN早期组、DN中期组、DN晚期组患者血清炎症因子水平比较(M,Q)促炎因子/pg·ml-1IFN-γIL-1βIL-2IL-6IL-12p40IL-12p70健康组3.036.690.4205245.901.01(n=7)(1.37,5.59)(3.37,27.06)(0.42,0.59)(0.37,1,。19)(32.38,47.87)(0.80,2.36)DN早期组5.315.520.420.6954.781.42(n=18)(1.54,8.75)(3.37,15.4)(0.42,0.73)(0.38,1.52)(40.05,81.68)(0.86,3.52)DN中期组3.52.720.421.45126.260.80(n=34)(1.37,7.65)(1.56,6.49)◆(0.42,0.42)(0.72,4.28)∗◆(59.74,176.47)∗◆(0.80,2.36)◆DN晚期组2.431.560.423.18147.690.80(n=12)(1.37,4.63)(0.94,3.05)▲●(0.42,0.42)(1.33,6.46)▲●(103.57,187.36)▲●(0.80,1.01)●促炎因子/pg·ml-1IIL-17AIL-18MCP-1MIP1aMIP1bTNF-αVEGFA健康组2.4011.20362.574.4425.6815.4532.73(n=7)(1.60,3.82)(0.90,25.82)(266.17,385.82)(4.44,4.61)(14.46,26.38)(13.59,17.87)(1.76,156.56)DN早期组1.7127.58338.084.4434.6420.66111.03(n=18)(1.37,3.64)(7.82,44.74)(243.22,363.49)(4.44,7.56)(19.55,48.03)(14.09,30.69)(58.47,155.42)DN中期组0.9529.83336.804.4427.5532.86(n=34)(0.95,2.32)∗◆(15.07,41.11)(257.52,462.64)(4.44,5.35)(20.83,42.08)(22.44,42.63)∗105.67(24.19,201.99)DN晚期组0.9530.84510.214.4428.7240.87113.10(n=12)(0.95,1.46)▲●(15.12,50.34)(439.70,662.21)▲●▼(4.44,4.56)(15.97,40.44)(31.33,45.06)▲●(28.18,263.40)抑炎因子/pg·ml-1IL-4IL-10IL-13TGF-β1TGF-β2TGF-β3健康组0.270.899.6511966.00557.8325.38(n=7)(0.27,0.27)(0.89,0.89)(7.72,48.46)(7583.50,14804.50)(328.39,681.61)(25.38,25.38)DN早期组0.270.8913.6511292.50574.8425.38(n=18)(0.27,0.27)(0.89,1.06)(7.72,45.98)(6376.00,15976.00)(370.20,763.46)(24.21,25.38)DN中期组0.270.898.6811107.50641.9025.38(n=34)(0.27,0.31)(0.89,0.89)(7.72,31.66)(4345.00,16261.00)(293.87,951.95)(25.38,25.38)DN晚期组0.270.897.728496.50479.2425.38(n=12)(0.27,0.27)(0.89,5.92)(7.72,13.69)(2815.00,14183.00)(219.34,829.81)(25.38,25.38)IFN-γ=Interferon-γ,干扰素γ;IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12p40、IL-12p70、IL-13、IL-17A、IL-18均属于白介素类,Interleukin;MCP-1=mono⁃cytechemoattractantprotein-1,单核细胞趋化因子-1;MIP1a/MIP1b=MacrophageInflammatoryProtein1a/b,巨噬细胞炎性蛋白-1a/b;TNF-α=Tumornecrosisfactoral⁃pha,肿瘤坏死因子α;VEGFA=vascularendothelialgrowthfactorA,血管内皮生长因子A;TGF-β1、2、3=transforminggrowthfactor-β1、2、3,转化生长因子β1、2、3∗P<0.05,与健康组相比,DN中期组IL-6、IL-12p40、IL-17A、TNF-α差异存在统计学意义。▲P<0.05,与健康组相比,DN晚期组IL-1β、IL-6、IL-12p40、IL-17A、MCP-1、TNF-α差异存在统计学意义。◆P<0.05,与DN早期组相比,DN中期组IL-1β、IL-6、IL-12p40、IL-12p70、IL-17A差异存在统计学意义。●P<0.05,与DN早期组比,DN晚期症组IL-1β、IL-6、IL-12p40、IL-12p70、IL-17A、MCP-1、TNF-α差异存在统计学意义。▼P<0.05,与DN中期组相比,DN晚期组MCP-1差异存在统计学意义2.2.2不同中医证候组炎症因子比较促炎因子中,对比于健康组与湿证组对比中差异具有统计学意义(P<0.05);其余促炎因组,非湿证组及湿证组中IL-6、IL-12p40、IL-18、MCP-1、子两两对比无统计学差异(P>0.05)。MIP1b、VEGFA均呈上升趋势,其中IL-6、IL-12p40在健康组与抑炎因子中,对比于健康组,TGFβ2在非湿证组中呈下降趋湿证组对比中,差异具有统计学意义(P<0.05);IL18在非湿证势,在湿证组中呈上升趋势,但其差异不具有统计学意义·2967·
3时珍国医国药2022年第33卷第12期LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICARESEARCH2022VOL.33NO.12(P>0.05)。热证组均有不同程度上升,但在与非湿证组两两比较中,差异无2.2.3湿证不同亚组的炎症因子比较促炎因子中,与非湿证组统计学意义(P>0.05)。VEGFA在湿浊证组及湿热证组中均呈相比,IL-6、IL-12p40、MCP-1在水湿证组及湿热证组中均呈上升趋势,但在非湿证组与湿浊证组、非湿证组与湿热证组、湿浊上升趋势,其中IL-12p40及MCP-1在水湿证组中升高最为明证组与湿热证组对比间均无统计学差异(P>0.05)。其余促炎显,IL6在湿热证组中升高最为明显,但三者在湿浊证组中均呈下因子两两对比均无统计学差异(P>0.05)。降趋势。IL12p40在水湿证组与湿浊证组、水湿证组与湿热证组抑炎因子中,与非湿证组相比,TGFβ1在水湿证组、湿热证组对比中,差异具有统计学意义(P<0.05)。MCP-1在水湿证组均呈现上升趋势,在湿热证组最为明显;TGFβ2在湿浊证组、水湿与非湿证组、水湿证组与湿浊证组、水湿证组与湿热证组对比中,证组、湿热证组中均呈现上升趋势,在水湿证组中最为明显,但在差异亦具有统计学意义(P<0.05)。IL-6在水湿证组、湿热证两两对比中均无统计学差异;IL-13仅在湿热证组中呈上升趋组中均有上升趋势,在湿热证组中水平最高,但在两两对比间,差势,但在非湿证组与湿热证组对比中差异无统计学意义(P>异无统计学意义(P>0.05)。TNF-α在水湿证组、湿浊证组、湿0.05)。见表4。表4DN患者非湿证组、湿浊证组、水湿证组及湿热证组炎症因子水平比较结果(M,Q)促炎因子/pg·ml-1IFN-γIL-1βIL-2IL-6IL-12p40IL-12p70非湿证组3.744.770.420.9996.621.25(n=16)(1.42,7.35)(1.09,8.13)(0.42,0.51)(0.62,4.29)(61.73,174.57)(0.80,1.69)湿浊证组4.013.040.420.9363.720.86(n=14)(1.54,8.12)(1.56,9.16)(0.42,0.47)(0.41,1.76)(48.11,137.49)(0.80,2.41)水湿证组1.481.560.421.79152.530.80(n=10)(1.37,24.76)(1.56,2.43)(0.420.51)(0.77,9.35)(117.62,182.15)♣(0.80,1.01)■湿热证组4.774.410.422.2699.601.01(n=24)(1.37,8.11)(1.90,10.44)(0.42,0.50)(0.70,5.16)(52.30,157.32)▼(0.80,3.02)促炎因子/pg·ml-1IL-17AIL-18MCP-1MIP1aMIP1bTNF-αVEGFA非湿证组1.5038.96346.674.4433.5825.6578.41(n=7)(0.95,2.48)(23.71,54.03)(250.37,400.22)(4.44,4.56)(20.38,50.29)(20.14,41.19)(21.12,160.70)湿浊证组1.1627.91275.434.4426.8326.73111.32(n=14)(0.95,3.30)(10.21,42.63)(241.95,345.66)(4.44,10.57)(19.46,32.71)(10.79,36.12)(28.57,240.82)水湿证组0.9523.77504.904.4430.5234.6780.71(n=10)(0.95,1.24)(11.53,43.25)(422.93,567.44)■♣(4.44,4.48)(20.47,47.96)(26.73,47.68)(44.26,375.21)湿热证组1.2425.71359.404.4432.2430.87113.10(n=24)(0.95,2.20)(8.50,40.36)★(277.46,506.62)▼(4.44,7.41)(21.76,45.33)(21.73,40.64)(27.87,204.40)抑炎因子/pg·ml-1IL-4IL-10IL-13TGF-β1TGFβ2TGFβ3非湿证组0.270.899.6510117.00553.5425.38(n=7)(0.27,0.27)(0.89,1.41)(7.72,19.53)(4331.00,146.48.00)(296.29,731.55)(25.38,25.38)湿浊证组0.270.899.9910048.00574.5225.28(n=14)(0.27,0.43)(0.89,0.89)(7.72,42.23)(4075.00,14293.00)(214.33,810.65)(20.71,25.38)水湿证组0.271.077.7210927.00637.4725.38(n=10)(0.27,0.39)(0.89,4.51)(7.72,9.65)(3563.00,18757.00)(234.53,1088.00)(25.38,25.38)湿热证组0.270.8912.3412364.00570.5525.38(n=24)(0.27,0.32)(0.89,0.89)(7.72,45.77)(6126.50,15927.50)(322.25,942.57)(25.38,25.38)■P<0.05,与非湿证组相比,水湿证组IL12p70、MCP-1差异具有统计学意义;★P<0.05,与非湿证组相比,湿热证组IL-18差异具有统计学意义;♣P<0.05,与湿浊证组相比,水湿证组IL12p40、MCP-1差异具有统计学意义;▲P<0.05,与湿浊证组相比,湿热证组TGFβ3差异具有统计学意义;▼P<0.05,与水湿证组相比,湿热证组IL12p40、MCP-1差异具有统计学意义2.3相关性分析基于上述组间比较结果,将具有统计学差异的同的时间、环境下以协同或拮抗作用,形成炎症反应,对肾脏组织[13,14]炎症因子与临床相关指标进行的相关性分析结果提示,促炎因子产生持续性的损伤。本研究中,促炎的细胞因子在DN早期中IL-1β、IL-12p70、IL-17A与估算肾小球滤过率(eGFR)呈组、中期组及晚期组中均表现出不同程度的增高,提示在糖尿病正相关,IL-6、IL-12p40、MCP-1、TNF-α与估算肾小球滤过肾病整个发病发展过程,炎症反应均存在。据统计学分析,本研率(eGFR)呈负相关;IL-18与估算肾小球滤过率(eGFR)不构成究观察的细胞因子中,IL-6、IL-12p40、IL-18、MCP-1、TNF-相关关系;IL-12p40、MCP-1、TNF-α与尿白蛋白排泄率α随着疾病的进展呈现出上升的趋势,在DN晚期组水平最高。(UAER)呈正相关,IL-1β、IL-12p70、IL-17A与尿白蛋白排泄IL-1β、IL-12p70、IL-17A、IFN-γ则呈下降趋势,在DN晚期率(UAER)呈负相关,IL-6、IL-18与与尿白蛋白排泄率组水平最低。其中IL-1β、IL-17A、IL-6、IL-12p40、IL-18、(UAER)不构成相关关系。其中,IL-12p40、MCP-1、TNFα既与MCP-1、TNF-α组间差异具有统计学意义(P<0.05)。查阅文估算肾小球滤过率(eGFR)呈负相关,又与尿白蛋白排泄率献资料可知,2型糖尿病的高血糖状态刺激原始T细胞分化为(UAER)呈正相关。见图1。Th17细胞,分泌的IL-17A招募并激活固有肾脏细胞,产生抑炎因子与估算肾小球滤过率(eGFR)、尿白蛋白排泄率CCL20,导致巨噬细胞和淋巴细胞向周围组织迁移,诱发肾小球[15](UAER)均不构成相关关系。硬化和蛋白尿。此外,IL17A为上游促炎因子,能诱导IL-3讨论1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ等促炎介质的分泌从而诱导炎症反应[16]3.1糖尿病肾病与炎症反应关系糖尿病肾病的发病机制中,炎的产生。IL-17A的外周血浓度水平随疾病进展而降低的这症反应有着重要作用。越来越多的研究表明,DN是一个慢性炎一矛盾现象此前被Riyaz等人发现,并通过对糖尿病与非糖尿病症及先天性免疫反应介导的疾病,微炎症状态贯穿着疾病发生发小鼠体外注射IL-17A后小鼠肾组织的通路表达差异的观察等[17]展过程。慢性的炎症损伤可能是DN肾脏结构和功能变化的基得出IL-17A对DN患者肾功能具有保护作用,但对DN患者[11,12]础。糖尿病引起的血流动力学异常、代谢异常、氧化应激状疾病进展过程中血清IL17A浓度变化的机制仍需进一步研究。态等,能激活免疫系统或刺激固有肾脏细胞,分泌细胞因子,包括IL-1β,主要通过TRL及NLRP3通路的激活和诱导而分泌,促进白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、生长因子、趋化因子等,在不炎症反应及促纤维化介质生成,包括IL-6、TNF-α、IFN-γ等,·2968·
4LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICARESEARCH2022VOL.33NO.12时珍国医国药2022年第33卷第12期[12,21,22]并可与固有肾细胞的IL-1R结合,诱导白细胞募集和新月体形还是糖尿病肾病早期肾脏肥大及钠潴留的重要原因之一。[14,18]成。其浓度随疾病进展反而降低的具体机制并未被系统研MCP-1为趋化因子一类,主要作用是促进骨髓单核细胞的释放、[18]究,但可能与疾病后期TNF-α的负反馈及调控NLRP3炎性促进肾脏巨噬细胞的聚集,诱导足细胞增殖和迁移,导致肾脏组[19][3,12]体的Sky及JNK磷酸化减弱有关;IL-6的上调可能导致内皮织的损伤和肾纤维化。IL-12p40,为IL12的亚基,与IL-细胞的通透性改变,诱导系膜细胞增殖和ECM的动态增加,导致12p35组成具有生物活性的IL-12p70,参与激活JAK/STAT通[5]肾小球基底膜的增厚;IL-18的上调则诱导干扰素和其他炎路,活化单核细胞,巨噬细胞和树突状细胞产生细胞因子,使T细性细胞因子的释放,增加粘附分子的表达和诱导内皮细胞凋胞活化和分化,促进IFN-γ的分泌,诱导Th1细胞,促进炎症因[20][23~25]亡;TNF-α的上调能诱导和分化炎症细胞,对各种肾脏细胞子的释放,且介导着自身免疫反应。具有细胞毒性作用,造成巨噬细胞依赖性肾损伤;TNF-α的上调图1IL-6、IL-12p40、MCP-1、TNF-α与估算肾小球滤过率(eGFR)及尿白蛋白排泄率(UAER)的相关性分析3.2糖尿病肾病与湿证关系中医上并无糖尿病肾病的病名,多向下排泄,滞于体内,形成湿邪。湿邪粘滞,内蕴而难化,湿邪日属于“消渴”“水肿”“肾消”等范畴。《素问·奇病论》中说到“脾久,易久病入络,在肾络中不断积聚;且湿邪日久不化,进一步加[27]瘅……此人必数食甘美而多肥也,肥者令人内热,甘者令人中满,重机体水液代谢,湿聚而生痰,阻滞机体气血运行,进而生瘀,故其气上溢,转为消渴”。由此可知,消渴的首要病因是饮食不湿痰瘀交结,阻于肾络,导致肾脏功能逐渐下降,结构逐渐发生改[26]节,多食肥甘厚腻,易聚湿生痰;金政男等认为脾肾亏虚是糖变。由此,湿邪在疾病发生发展过程中有重要作用,“湿邪伤肾”尿病肾病发病之本,痰湿是重要致病因素,由脾虚不能运化水湿,为糖尿病肾病进展的主要病机。本研究不同中医证候组统计学[4]肾虚不能蒸腾气化、输布津液,津凝、水阻所致;郭利莎等收集结果显示,湿证组患者尿白蛋白排泄率均比健康组及非湿证组患30位名中医对糖尿病肾病的中医辨证论治文献,总结出脏腑虚者高,估算肾小球滤过率则较健康组及非湿证组低,表示湿证组证中以脾肾虚占比最大,而实证中与湿相关的邪实占比最大;脾患者DN病情较健康组及非湿证组患者更重,提示湿邪为病情加虚则运化水谷失常,肥甘厚腻蕴于体内则生痰生湿,然脾又喜燥重的重要因素,印证了“湿邪伤肾”的理论。恶湿,体内所生之湿邪进一步困脾,使脾之运化不及加重。脾虚3.3糖尿病肾病“湿邪伤肾”病机与炎症反应的关系微炎症状日久及肾,脾肾两虚则津液代谢失常,生理之津液无以向上输布,态是指全身微循环中炎症因子持续轻度升高的状态。近年来中·2969·
5时珍国医国药2022年第33卷第12期LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICARESEARCH2022VOL.33NO.12医学者对微炎症状态在中医层面中的发生机制亦进行了广泛的[11]WadaJ,MakinoH.Inflammationandthepathogenesisofdiabeticne⁃探讨。朱辟疆[28]、李小会等[29]对慢性肾功能衰竭微炎症状态与phropathy[J].ClinSci(Lond),2013,124(3):139.中医证型关系研究中发现炎症因子在邪实明显的湿浊证及湿热[12]AlicicRZ,JohnsonEJ,TuttleKR.InflammatoryMechanismsas证中水平较高,认为炎症因子与中医范畴中“浊毒”“湿热”相似,NewBiomarkersandTherapeuticTargetsforDiabeticKidneyDisease[30][J].AdvChronicKidneyDis,2018,25(2):181.反映出慢性肾功能衰竭湿浊、浊毒较盛的本质;韩晓春等通过[13]Rayego-MateosS,Morgado-PascualJL,Opazo-RiosL,etal.建立脾虚湿困大鼠模型,得出脾虚湿困状态会使大鼠免疫力下PathogenicPathwaysandTherapeuticApproachesTargetingInflamma⁃降。由此,被中医学者们较为认同的观点是,微炎症状态是本虚tioninDiabeticNephropathy[J].IntJMolSci,2020,21(11):3798.标实的性质。本研究为探讨糖尿病肾病“湿邪伤肾”病机与炎症[14]GabayC,LamacchiaC,PalmerG.IL-1pathwaysininflammation因子相关性,设立中医不同证候组,检测各组患者体内炎症水平。andhumandiseases[J].NatRevRheumatol,2010,6(4):232.结果得出,湿证组患者体内促炎因子IL-6、IL-12p40、TNF-α[15]CortvrindtC,SpeeckaertR,MoermanA,etal.Theroleofinterleukin水平较健康组及非湿证组患者高,提示2型糖尿病肾病湿证患者-17Ainthepathogenesisofkidneydiseases[J].Pathology,2017,49体内亦有微炎症状态的表现,湿邪与炎症因子对肾脏具有相似的(3):247.作用,可造成肾功能的下降及肾脏结构的改变,炎症因子当属中[16]KuoHL,HuangCC,LinTY,etal.IL-17andCD40ligandsynergis⁃医“湿邪”范畴。ticallystimulatethechronicityofdiabeticnephropathy[J].NephrolDi⁃alTransplant,2018,33(2):248.为更深入探究湿证不同证候与炎症因子具有相关性,设立湿[17]MohamedR,JayakumarC,ChenF,etal.Low-DoseIL-17Thera⁃证不同证候组,组间比较中具有表达差异的促炎指标有IL-6、ILpyPreventsandReversesDiabeticNephropathy,MetabolicSyndrome,-12p40、MCP-1、TNF-α,与疾病分组中统计结果有大部分相andAssociatedOrganFibrosis[J].JAmSocNephrol,2016,27(3):似重叠。其中IL6在湿热证组中表达水平最高,TNF-α、IL-745.12p40、MCP-1均在水湿证组表达水平最高,且表达水平与DN[18]Lopez-CastejonG,BroughD.UnderstandingthemechanismofIL-晚期组相似。但四种促炎因子中,组间比较具有统计学差异的同1betasecretion[J].CytokineGrowthFactorRev,2011,22(4):189.时与糖尿病肾病疾病发展进程一致的只有IL-12p40、MCP-1,[19]QiaoY,TianX,MenL,etal.SpleentyrosinekinasepromotesNLR提示水湿证多出现在糖尿病肾病后期,水湿伤肾表现为IL-familypyrindomaincontaining3inflammasomemediatedIL1betasecre⁃12p40和MCP-1水平的升高,与2型糖尿病肾病患者病情逐渐tionviacJunNterminalkinaseactivationandcellapoptosisduringdia⁃加重时,多出现明显水肿的临床症状相符合。beticnephropathy[J].MolMedRep,2018,18(2):1995.[20]YaribeygiH,AtkinSL,SahebkarA.Interleukin-18anddiabeticne⁃综上,2型糖尿病肾病湿证病机与炎症反应密切相关,部分phropathy:Areview[J].JCellPhysiol,2019,234(5):5674.促炎因子随着湿证的加重而升高,其中水湿证可表现为IL-[21]BertaniT,AbbateM,ZojaC,etal.Tumornecrosisfactorinducesglo⁃12p40和MCP-1浓度水平的升高,湿热证可表现为IL-6浓度merulardamageintherabbit[J].TheAmericanjournalofpathology,水平的升高。这一发现可为2型糖尿病肾病中医临床辨证提供1989,134(2):419.更多客观证据,亦为后续2型糖尿病肾病湿证相关研究提供临床[22]DiPetrilloK,CoutermarshB,GesekFA.Urinarytumornecrosisfactor基础。contributestosodiumretentionandrenalhypertrophyduringdiabetes参考文献:[J].AmericanJournalofPhysiology-RenalPhysiology,2003,284(1):F113.[1]糖尿病肾病多学科诊治与管理共识专家组.糖尿病肾病多学科诊[23]GeeK,GuzzoC,CheMatNF,etal.TheIL-12familyofcytokines治与管理专家共识[J].全科医学临床与教育,2020,18(6):484.ininfection,inflammationandautoimmunedisorders[J].Inflammation[2]中华医学会肾脏病学分会专家组.糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国&allergydrugtargets,2009,8(1):40.指南[J].中华肾脏病杂志,2021,37(3):255.[24]MishraM,KumarH,BajpaiS,etal.LevelofserumIL-12andits[3]Navarro-GonzálezJF,Mora-FernándezC,MurosDeFuentesM,etcorrelationwithendothelialdysfunction,insulinresistance,proinflam⁃al.Inflammatorymoleculesandpathwaysinthepathogenesisofdiabeticmatorycytokinesandlipidprofileinnewlydiagnosedtype2diabetesnephropathy[J].Naturereviews.Nephrology,2011,7(6):327.[J].DiabetesResearchandClinicalPractice,2011,94(2):255.[4]郭利莎,沈玉燕,赵玲,等.当代名中医临床辨治糖尿病肾病规律[25]ZhangC,XiaoC,WangP,etal.ThealterationofTh1/Th2/Th17/探讨[J].中国中医基础医学杂志,2015,21(4):427.Tregparadigminpatientswithtype2diabetesmellitus:Relationship[5]朴春丽,南红梅,姜喆,等.从炎症发病机制探讨中医治疗糖尿病withdiabeticnephropathy[J].HumanImmunology,2014,75(4):肾病的思路与方法[J].中国中西医结合杂志,2005,25(4):365.289.[6]NationalKidneyFoundation.KDOQIClinicalPracticeGuidelinesand[26]金政男.糖尿病肾病中医病因病机初探[J].实用中医内科杂志,ClinicalPracticeRecommendationsforDiabetesandChronicKidney2011,25(9):6.Disease[J].AmJKidneyDis,2007,49(2Suppl2):S12.[27]呼永河,田卫卫,钟梁.“久湿入络”理论初探[J].西南国防医[7]中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.糖尿病肾病防治专药,2011,21(1):75.家共识(2014年版)[J].中华糖尿病杂志,2014,6(11):792.[28]朱辟疆,周逊,赵华,等.慢性肾功能衰竭微炎症状态与中医证[8]赵进喜,王世东,李靖,等.糖尿病肾脏病分期辨证规范与疗效评型关系研究[J].现代中西医结合杂志,2008,17(5):652.定方案及其研究[J].世界中医药,2017,12(1):1.[29]李小会,成晓萍,苏衍进.慢性肾功能衰竭微炎症状态、HSP70、[9]KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)CKDWorkAQP2与中医证型关系研究[J].中华中医药杂志,2011,26(10):Group.KDIGO2012ClinicalPracticeGuidelinefortheEvaluationand2452.ManagementofChronicKidneyDisease[J].2013,3(1):S1.[30]韩晓春,季旭明,赵海军,等.脾虚湿阻证动物免疫水平改变及薏苡[10]赵春薇,倪海祥.炎症相关生物标志物对糖尿病肾病的诊断价值仁作用机制探讨[J].中华中医药学刊,2018,36(11):2582.[J].浙江中西医结合杂志,2021,31(4):387.·2970·
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