雷替曲塞在消化肿瘤的应用讲义

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雷替曲塞在消化肿瘤的应用

1对5Fu耐药之后，是否有取代的药物？对5Fu引起的致命性心脏毒性，是否有取代的药物？对老年人或PS差的患者，是否有低毒性的化疗药物？5Fu是晚期消化系统肿瘤化疗的基石

2（多中心前瞻性III期V308）FOLFIRIFOLFOX6TournigandCetal,JClinOnc2004随机入组FOLFOX6FOLFIRI直至进展A组B组直至进展直至进展直至进展伊立替康与奥沙利铂的序贯治疗

3ArmAArmBpvalueFOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRI(n=109)(n=81)(n=111)(n=69)中位疗程数（周期）13(1-43)8(2-23)12(1-38)6(1-33)缓解率56%15%*54%4%**P=0.05一线无进展生存期(月)8.58.00.26二线无进展生存期(月)4.22.50.003接受二线化疗的比例74％62％NA总进展时间（月）14.211.80.64总生存期（月）21.520.60.99可切除率9%22%0.02Tournigandetal.JClinOncol.2004;22:229-237伊立替康与奥沙利铂的序贯治疗

4晚期大肠癌的方案由什么决定？氟尿嘧啶类药物虽然仍是基石，但：一线标准的含氟尿嘧啶类联合化疗方案有效率只有45~55%，现有的手段如药物基因检测、体外药敏仍无法筛选原发耐药患者二线、三线的有效率更低，两药联合化疗方案在二线有效率5~15%，是否出现继发性耐药无法判断氟尿嘧啶类治疗相关毒性

5结直肠癌化疗药物的作用机制TS（胸苷酸合成酶）嘧啶结合部位叶酸结合部位氟脱氧尿苷酸雷替曲塞谷氨酸盐

6雷替曲塞（Raltitrexed）雷替曲塞：喹唑啉叶酸盐类似物，属于抗代谢类抗肿瘤药物雷替曲塞通过细胞膜还原型叶酸甲氨蝶呤载体被细胞主动摄取，而后在细胞内被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物，该化合物通过抑制胸苷酸合成酶活性，从而抑制细胞DNA的合成，并且该化合物能在细胞内潴留，长时间的发挥抗肿瘤作用。作用机制：

7雷替曲塞与5-Fu区别5-氟尿嘧啶雷替曲塞代谢途径细胞外代谢细胞内代谢作用方式作用于DNA/RNA作用于DNA半衰期5-10min198h持续用药时间110-120h15min体外结直肠癌瘤株试验—雷替曲塞对结直肠癌细胞系的抑制作用强于氟尿嘧啶IC50长期给药80nmol/L1.3～3.9nmol/LIC50短期给药150000nmol/L80nmol/L

8雷替曲塞的I/II期临床研究

9早期国际大样本随机临床研究(晚期结直肠癌)Study2CRaltitrexedVs5-FUStudy3Study10Study124项临床研究支持雷替曲塞用于晚期结直肠癌Maturestudyresultsforraltitrexed，BritishJournalofCancer(1998)

10雷替曲塞单药一线治疗转移性结直肠癌的Ⅱ期临床试验欧洲、澳洲、南非的15个中心N=177转移灶未治，5%接受过辅助化疗雷替曲塞3mg/m2,推注15分钟，每3周重复CR+PR:26%(95%CI:19—33%)中位生存时间：11.2月(95%CI:9.6—13.1月)

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12雷替曲塞单药与5-FU/LV等效，毒副反应低ap=0.48,bp=0.896,cp=0.896,dp=0.42,ep=0.158,fp=0.197Therapy=化疗方案，CR+PR=客观有效率，MedianSurvival=中位生存期(月)；Raltitrexed=雷替曲塞，LDLV=低剂量亚叶酸钙，HDLV=高剂量亚叶酸钙D.Cunningham.BritishJoumalofCancer(1998)77(Supplement2),15-21

13ap<0.001D.Cunningham.BritishJoumalofCancer(1998)77(Supplement2),15-21雷替曲塞单药与5-FU/LV等效，毒副反应低

14雷替曲塞联合方案？雷替曲塞奥沙利铂伊立替康5-Fu

15雷替曲塞联合奥沙利铂ItalianGroupfortheStudyofGastrointestinalTractCarcinomas(GISCAD)Ⅱ期试验N=58意大利13个中心雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1,奥沙利铂：100mg/m2,d1每3周重复，直到进展结果：客观缓解率：50%(CR3+PR26)中位生存期：＞9m中位无进展生存期：6.5mⅢ/Ⅳ度不良反应：粒细胞减少17%、转氨酶升高17%、乏力16%、神经毒性10%、腹泻7%

16雷替曲塞联合伊力替康Ⅱ期试验N=91西班牙初治的转移性结直肠癌方案：伊立替康：350mg/m2,d1，30分钟静滴30分钟后雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1,每3周重复，直到进展结果：客观缓解率：34%(CR5+PR23)中位生存期：15.6m中位无进展生存期：11.1mⅢ/Ⅳ度不良反应：腹泻15%、恶心呕吐4%、转氨酶升高7%、乏力3%、口腔炎2%、发热性粒缺3%、贫血6%

17雷替曲塞联合方案（Ⅱ期临床研究）作者期别病例数方案ORRmTTP/PFSmOSScheithauerW(2001)Ⅱ42R3mg/m2+L-OHP130mg/m247.6%9.0m＞14.5mSeitzJF(2002)Ⅱ71R3mg/m2+L-OHP130mg/m254%6.2m14.6mCarnaghiC(2002)Ⅱ46R2.6mg/m2+IRI350mg/m246%27W57WFeliuJ(2005)随机Ⅱ94R3mg/m2+L-OHP130mg/m2+IRI350mg/m246%(o)34%(I)8.2m(o)8.8m(I)14m生存率69%(o)59%(I)MarounJA(2006)Ⅰ/Ⅱ31R+L-OHP+IRI(2.75+100+220mg/m2)50%7.3m16.6m

18RR：客观有效率，G3-4：3、4度不良反应2005ASCORALOX与FOLFOX4一线治疗mCRC一项多中心随机Ⅱ期临床试验的结果C.Grávalos,etal.JournalofClinicalOncology,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No.16S,PartIofII(June1Supplement),2005:3563

19P=0.3P=0.9P<0.0011结论：雷替曲塞联合奥沙利铂（RALOX）与氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂（FOLFOX4）一线治疗结直肠癌等效，毒副反应低，减少50%住院时间2005ASCORALOX与FOLFOX4一线治疗mCRC一项多中心随机Ⅱ期临床试验的结果C.Grávalos,etal.JournalofClinicalOncology,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No.16S,PartIofII(June1Supplement),2005:3563

20CristinaG,etal.ClinTranslOncol.2012,14(8):606-12TOMOX与FOLFOX4一线治疗mCRC随机Ⅱ期临床试验结果

21结论：雷替曲塞联合奥沙利铂一线治疗mCRC与5Fu等效（ORR显著优于5Fu），不良反应优于5FU。TOMOX与FOLFOX4一线治疗mCRC随机Ⅱ期临床试验结果CristinaG,etal.ClinTranslOncol.2012,14(8):606-12

22雷替曲塞联合方案:Ⅲ期随机临床实验

23复发转移的大肠癌n=216R雷替曲塞3mg/m2,ivgtt.15min,21d重复奥沙利铂130mg/m2,ivgtt.2h,21d重复亚叶酸钙200mg/m2,ivgtt.d1-5，21d重复5-Fu375mg/m2,ivgtt.4h,d1-5,21d重复奥沙利铂130mg/m2,ivgtt.d1，21d重复主要疗效指标：肿瘤客观有效率次要疗效指标：疾病控制率、疾病进展时间、总生存期王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志，2012,17（1）：6-11雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移结直肠癌III临床研究

24王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志，2012,17（1）：6-11客观有效率初治病例中与5Fu/CF等效复治病例中与5Fu相比为优效结果

25总体mPFS较对照组延长mPFSp=0.0427

26总体中位生存时间

27不良事件恶心呕吐腹泻便秘口腔炎中性粒细胞减少III~IV度粒细胞减少性发热贫血III~IV度血小板减少III~IV度感觉神经运动神经乏力脱发转氨酶异常III~IV度LDH异常白球比下降P=0.015P=0.002P=0.659P=0.644P=0.210P=0.001P=0.796P=0.669P=0.471P=0.072P=0.269P=0.626P=0.068P=0.269P=0.344P=0.947

281.一线雷替曲塞单药或联合化疗，疗效（RR、PFS）不亚于5Fu单药或联合化疗2.雷替曲塞的耐受性更好，III/IV不良反应低于5Fu3.一线FOLFOX或FOLFIRI进展，二线以后治疗中再含5-FU是否合适？

29一线单药5FU/CF患者，二线单药卡培他滨ORR=0PhaseIIStudyofCapecitabineinPatientsWithFluorouracil-ResistantMetastaticColorectalCarcinoma.JClinOncol2004,22:2078-2083PhaseIIStudyofraltitrexed(Tomudex)inChemotherapy-pretreatedpatientswithadvancedcolorectalcancer.Anti-cancerDrugs1999,10:741-748一线单药5FU/CF患者，二线单药雷替曲塞ORR=18%N=40N=22一线5-FU失败后，二线药物的有效率

30R.J.Thomas,M.Williams,J.Garcia-Vargas.ClinicalOncology(2003)15:227–232晚期结直肠癌5-FU/LV耐药——雷替曲塞单药二线治疗仍与一线相同的疗效

31Ⅱ期试验N=36含5Fu或伊力替康方案化疗PS0—2分雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1,奥沙利铂：130mg/m2,2h,d1每3周重复，直到进展雷替曲塞联合奥沙利铂二线治疗转移性肠癌ScheithauerW，AnnOncol2001，12(5):709结果:中位化疗周期数：6客观缓解率：33.3%稳定：47.6%无进展生存时间：24w12个月生存率：63.8%不良反应：3/4度粒减22%；其余轻微。

32Ⅱ期试验N=525-Fu耐药的转移性结直肠癌伊力替康：350mg/m2,d1，60分钟静滴60分钟后雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1,每3周重复，直到进展结果：中位化疗周期数：6客观缓解率：15.4%(CR1+PR7)中位生存期：11.9m中位无进展生存期：4.6mⅢ/Ⅳ度不良反应：腹泻23.1%、乏力21.2%、恶心呕吐13.4%、粒减17.3%、感染7.7%雷替曲塞联合伊力替康二线治疗转移性肠癌AparicioJ，AnnOncol2003，14(7):1121

33转移性肠癌二线治疗的有效率FOLFIRI一线含5-Fu化疗方案失败后，二线雷替曲塞替代5-Fu联合化疗有更高的客观有效率。

34转移性肠癌二线治疗的生存期FOLFIRI

351.一线含5Fu方案失败后，二线使用雷替曲塞取代5Fu，无论单药或联合奥沙利铂、伊立替康等，其有效率、无进展生存的获益优于继续使用5Fu2.对5Fu耐药应该更换雷替曲塞3.5Fu的心脏毒性逐渐被重视，对不能耐受氟尿嘧啶类药物，雷替曲塞能否取代氟尿嘧啶类药物？

365-FU引起的心脏毒性不容忽视1969年，Gaveau等*首次报道了5-FU联合化学治疗引发心脏毒心脏毒性发生的频率较低，但很严重甚至导致死亡，包括室性心律不齐，伴显著左心室收缩功能障碍的心肌病，动脉血管痉挛和直接的内皮细胞毒性，常会引致心肌梗死（MI），心脏衰竭（HF）以及心源性休克等。急性冠脉综合征（ACS）虽罕见，但已确定为心脏不良反应表现5-FU心脏毒性是化疗引起的心脏毒性第二常见原因，仅次于蒽环类药物的心脏毒性。GaveauT，etal．Cardiovasculardisordersinthecourseofantimitoticinfusionsathighdoses．30clinicalcases［J］．AnesthAnalg(Paris)，1969，26(3):311-327

375Fu心脏毒性发生率在1.2％到18％。与剂量、使用频率有关。大部分心脏毒性发生于连续的输注或持续口服。（含5Fu方案多采用degraument为基础，5Fu长时间滴注以及多线反复使用5Fu引发的心脏毒性值得关注）对5Fu心脏毒性发生率报道各有不同，但对有潜在心脏疾病的患者，包括冠状动脉疾病、结构心脏疾病、心肌病患者，其发生率均显示有明显升高。MeydanN,etal.CardiotoxicityofdeGramont’sregimen:incidence,clinicalcharacteristicsandlong-termfollow-up.JpnJClinOncol,2005;35:265-270

38SchoberC,PapageorgiouE,HarstrickA,etal.Cancer,1993,72(7):2242-2247心脏病史是重要风险因素

395-FU心脏毒性相关的的危险因素：心脏先前存在的CAD或HF，肾清除率受损，以前5FU使用时产生症状和长期输液治疗方案。其他诱发因素包括前胸部照射，其它有心脏副作用的化疗和治疗以及与顺铂联合化疗。有基础CAD的患者心脏毒性的发生率在5-15％的范围内。患有心脏疾病的患者使用5FU，显著提高心脏毒性的发生频率和严重程度。MichaelF,etal.5-fluorouracilinducedcardiotoxicity:Reviewoftheliterature.CardiologyJournal,2012,19:453-85Fu心脏毒性的危险因素

40KosmasC,KallistratosMS,KopteridesP,etal.JCancerResClinOncol.2008Jan;134(1):75-82长期给药心脏毒性发生率为快速推注的3-6倍

41SaifM,ShahM,ShahA.ExpertOpinDrugSaf,2009;8:191–202.致死性心脏毒性发生比例高

42ESMO2012FinalresultsofAustralasiangastro-intestinaltrialsgroup(AGITG)ARCTICStudy–aninternationalauditofraltitrexedforpatientswithcardiactoxicity(CT)inducedbyfluoropyrimidines(FP)背景：心脏毒性（CT）是FP方案的一种不常见但可能致死性的毒副反应。如果持续使用FP的话，CT的发生率有报道为20%。(CancerChemotherapy&Pharm.58:487-93,2006).目前治疗的选择包括加钙拮抗剂，或者转换为推注FP的方式，或者替换为雷替曲塞。方法：AGITG&OCTO(OncologyClinicalTrialsOffice–Oxford)确认源于FP方案引起的CT患者，后续治疗转换为雷替曲塞。CT包括心绞痛，心肌梗死，心律失常。（FP方案包括FOLFOX，CAPOX，持续滴注5Fu，单药卡培他滨）

43结果：42例患者入组。40位患者患者有心绞痛，6例心肌梗死，2例心律失常。8位患者在改换为雷替曲塞之前经受过2-3次以上的CT事件。出现心脏毒性（CT）后，9位患者接受雷替曲塞单药治疗，32位接受雷替曲塞联合化疗方案，1例接受雷替曲塞联合化疗后改雷替曲塞单药。1例患者经历了另一次疑似CT事件（2.4%),显著低于报道的源于FP引起的20%(p=0.004)CT发生率。结论：对于FP引起的CT患者，改换使用雷替曲塞方案可以显著降低CT发生率。ESMO2012ARCTICStudyESMO2012结直肠癌最佳研究

44研究机构：UKChristieHospital&MountVernonHospital研究方法：回顾性分析患者情况：n=111mAge=68有心血管疾病史或使用5FU/卡培他滨出现心脏毒性治疗方法：一线/二线使用雷替曲塞治疗胃肠道肿瘤C.Kellyetal./EuropeanJournalofCancer(2013)2013最新研究Useofraltitrexedasanalternativeto5-fluorouracilandcapecitabineincancerpatientswithcardiachistory

45Raltitrexed一线(n=46)二线(n=65)大部分有心脏病史其中63例因为5Fu/卡培他滨出现心血管并发症最终4.5%（5例）出现心脏毒性作者认为：目前没有任何关于雷替曲塞引起心脏毒性的数据或者报道。此次出现心脏毒性，与病人本身的心脏功能较差以及既往使用氟尿嘧啶类药物出现过心脏毒性有直接关系。

46不推荐重新使用5-FU如果5-FU曾导致病人发生心脏毒性，则在治疗过程中不推荐再重复使用。文献报道，重复暴露在5-FU的环境下，再次心脏毒性发生的几率达到82–100%。根据回访，再次使用5-FU的病人死亡率达到18%。BeckerK,etal.Cardiotoxicityoftheantiproliferativecompoundfluorouracil.Abstract.Drugs,1999;57:475-484SaifM,etal.Fluoropyrimidine-associatedcardiotoxicity:Revisited,ExpertOpinDrugSaf,2009;8:191-202ClavelM,etal.Cardiactoxicityof5-fluorouracil:Reviewoftheliterature,5newcases.PresseMed,1988;17:1675-1678

47ESMO结直肠癌指南ItmaybeanoptioninpatientswherecardiacmorbiditycontraindicatesFU,asanalternativetothestandardoptionraltitrexed.雷替曲塞——因心脏病风险而不适合氟尿嘧啶类的标准替代英国NICE指南推荐

48关于雷替曲塞的临床指南情况欧洲ESMO结直肠癌指南将雷替曲塞列为心脏病风险5-FU类的标准替代英国NICE指南将雷替曲塞定义为治疗大肠癌的一线及二线用药英国大肠癌指南采纳使用雷替曲塞替代5FU/LV在加拿大雷替曲塞被其卫生部列为一线用药方案加拿大CCO指南认为雷替曲塞治疗大肠癌与5-FU/LV等效，整体成本相仿，是一个安全方便的选择

49雷替曲塞单药治疗老年转移性肠癌:Ⅱ期试验N=92≥70岁初治的转移性结直肠癌雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1,每3周重复，至少3周期FeliuJ.EurJCancer2002，38(2):1204客观缓解率：22%稳定：48%中位生存期：41w中位无进展生存期：15wⅢ/Ⅳ度不良反应：总13%。恶心呕吐8%、转氨酶升高7%、乏力4%、腹泻3%、口腔炎2%、粒缺2%、贫血1%、血小板1%

50Ⅱ期试验N=70≥65岁辅助化疗结束6m以上PS0—2分雷替曲塞：2mg/m2,15min,iv,d1,叶酸：100mg/m2,2h.iv.d15-Fu:400mg/m2,iv;600mg/m2,22h每2周重复，直到进展客观缓解率：35%(CR1+PR24)稳定：31%中位生存期：12.5m至肿瘤进展时间：6.5mⅢ度不良反应：乏力11%、转氨酶升高10%、恶心呕吐7%、腹泻4%、口腔炎4%、粒减9%、贫血1%雷替曲塞联合方案治疗老年转移性肠癌AnnalsofOncology,2006

51雷替曲塞治疗晚期胃癌AnnalsofOncology12:1407-1410.2001.BritishJournalofCancer(2000)82(12),1925–1931

52雷替曲塞联合奥沙利铂治疗吉西他滨耐药的转移性胰腺癌入选条件：（n=41）既往接受过含吉西他滨方案治疗的转移性胰腺癌年龄>18岁，KPS>50,PFS<12月2级以上不良反应：粒细胞减少:5例(12%)血小板减少、肝脏毒性和呕吐:3例（7%）乏力:2例（5%）临床获益：PR:10例（24%）SD:11例6个月无进展生存率14.6%中位生存时间5.2个月雷替曲塞3mg/m2，奥沙利铂130mg/m2，每3周一次ReniM,BrJCancer.2006Mar27;94(6):785-91.

53谢谢！

54ArmAExperimentalFOLFOX6+Bevacizumab(D1=D15,12cycles)RALOX（Raltitrexed+Oxaliplatin）+Bevacizumab(D1=D21,8cycles)ArmB雷替曲塞联合奥沙利铂和贝伐珠单抗VSFOLFOX6联合贝伐珠单抗治疗二线晚期结直肠癌的研究（BEVATOMOX）预计入组124例，2013年底完成主要评价指标：ORR次要评价指标：治疗相关性毒性，ORR，OS，生活质量，经济性研究