综述雷替曲塞在恶性肿瘤中的临床应用和研究进展

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1、雷替曲塞在恶性肿瘤中的临床应用和研究进展雷替曲塞(ZD1694,Tomudex*)是一种新型的，直接的和特异的TS抑制剂，由Zeneca医药和肿瘤研究屮心(UK)共同研发，1991年进行临床试验。1992年开始进行II期临床试验，推荐雷替曲塞3.0mg/m2,每3周一次，15分钟滴注。一、雷替曲塞作用机制雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物，是胸甘酸合成酶(TS)特杲性选择性抑制剂。TS是胸腺咳唳脱氧核苜三磷酸盐(TTP)合成过程的关键酶，『IJTTP又是DNA合成的必需核莒酸。抑制TS可导致DNA断裂和细胞凋亡。肿瘤细胞DNA从头合成途径的关键酶是TS,因此抑制TS的活性常常作为抗肿瘤

2、治疗的一个靶点。雷替曲塞经还原叶酸载体摄入细胞被叶酰聚谷氨酸合成酶转化成聚谷氨酸盐形式贮存细胞中，聚谷氨酸盐通过较强地抑制TS活性、延长抑制时间而捉高其抗肿瘤活性。5・FU也是一种TS抑制剂，它在体内代谢成很多活性物质，包括氟床II密喘脱氧核昔单磷酸盐，结合在酶的卩密喘结合区域，抑制TS的活性。其他的5-FU代谢产物有很多的效应，比如非特异性地干扰RNA和DNA的合成。5-FU是进展期结直肠癌标准治疗方案的基本•药物之一，但是治疗肿瘤的有效率往往不尽人意。此外，用药的选择也不明确，例如联合生物调节剂特别是亚叶酸钙类(LV)等。5-FU/LV联合用药可应用在很多肿瘤领域，但是目前联

3、合奥沙利钳或伊立替康是治疗进展期结直肠癌的标准治疗方案。但是一些5-FU为基础的治疗方案由于毒性持续存在等问题，而迫切需要5-FU的替代物单药或联合化疗。标准5-FU/LV方案是一线治疗进展期结直肠癌的基础方案，而雷替曲塞是替代药物。4个大型的III期临床研究结杲显示，雷替曲塞的中位总生存期在9.7-10.7个月,而5-FU/LV在10.0J2.7个月,没有统计学差异；总冇效率两种方案相似。四个临床试验屮有两个雷替曲塞治疗的PFS明显短于5-FU/LV,但是总生存期没有差异。雷替曲塞治疗的不良反应和5-FU/LV类似，包扌舌全身的、胃肠道和血液学不良反应，但都是可耐受和可控制的。

4、和5-FU/LV相比，雷替曲塞白细胞减少和粘膜炎的发生明显减少。雷替曲塞严重肝转氨酶的升高的发生率高于5-FU/LV治疗组，但是这种改变是不典型的，并且是门限可逆的，和肿瘤进展没有关系。此外，和5-FU/LV治疗组相比，雷替曲塞治疗组腹泻的发生率明显下降。雷替曲塞和其他作用机制不同、耐受性各异的抗肿瘤活性的药物联合，期待能改善治疗的疗效，保持可耐受的毒性。可联合的药物包括5・FU、伊立替康、钠类药物（包括顺餡、奥沙利钠等）及放疗等。木文综述了雷替曲塞在进展期结直肠癌和其他的实体瘤方面临床应用现状。二、安全性和处理措施作为一种细胞毒药物治疗，所有的III期临床研究都报道了雷替曲塞相

5、关的危及生命的毒性反应。最常见的治疗相关的死亡（雷替曲塞3.8%,5-FU/LV2.6%）是由于联合用药所致的胃肠道不良反应（主耍是腹泻）和骨髓抑制所致的感染和败血症。很多患者由于没冇接受合理剂量的药物或剂量减量，治疗过程中雷替曲塞治疗组1.3%的患者出现了死亡，而5-FU/LV治疗1.7%患者出现死亡。一项评价雷替曲塞作为辅助治疗和标准5-FU/LV比较的大型多中心临床试验也出现了类似的情况。由于药物相关的死亡雷替曲塞治疗组（1.9%）双倍多于对照组（0.8%）而提前终止。雷替曲塞治疗组相关的死亡主要是（65%）是由于没有按照内生肌酊•清除率而调整雷替曲塞的剂量所导致的。对肾功

6、能正常的患者，40%-50%的雷替曲塞不被代谢，主要以原形经尿排出，肾功能的受损（内生肌阡清除率＜65ml/min）可能导致血浆中药物蓄积，导致毒性增加。肾功能受损，如果不调整雷替曲塞的剂量，会导致严重的毒性反应。为了确保患者不同的肾脏功能状态接受合适的药物剂量，在初次治疗而及后续每个周期治疗前都应该评估内生肌酊清除率，并作出相应的剂量调整（见表1）。表1根据内牛肌酹清除率调整雷替曲塞的剂量标准内生肌酹清除率以3mg/m2的％调整剂量给药间隔>65ml/min100%3周55・65ml/min75%4周25-54ml/min50%4周<25ml/min停止治疗不适用此外，血清肌酹

7、水平可能和肌肝清除率不相关，比如说老年患者或者是体重急剧下降的患者。对这些患者，内生肌酊•清除率需要计算，并根据标准调整至合适的剂量。出现胃肠道毒性和/或血液学毒性时也需要调整剂量或延长化疗间歇期。建议雷替曲塞延迟使用，直至胃肠道或血液学毒性积极处理后恢复，并且根据毒性的严重性雷替曲塞需要调整剂量或停用。一旦剂量调整后，后续的化疗都按照调整后的剂量。虽然剂量调整能预防严重毒性的再次发生，但是仍要合适处理所冇的不良反应，特别是腹泻、呕吐、发热、感染或胃炎。腹泻和呕吐需要及吋监测,以