雷替曲塞在肠癌中的应用价值2014年10月山东省姑息年会

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1、青岛大学附属医院邱文生雷替曲塞在结直肠癌中的应用2012GLOBACAN：结直肠癌发病率第四位，死亡率第3位2013年中国结直肠癌死亡人数：男性第4位，女性第3位结直肠癌药物治疗的发展，为患者带来了更多的生存获益CRC的化疗和生存期5-FU3025201510501.Cunningham,etal.Lancet1998;2.VanCutsem,etal.BJC20043.Rothenberg,etal.JCO2003;伊立替康1卡培他滨2奥沙利铂3西妥昔单抗4贝伐珠单抗51980s1990s2000s2011生存期4.Karapetis,etal.NEJM20085.H

2、urwitz,etal.NEJM2004总生存（月）1980s1990s2000s20111980s1990s2000s2011结直肠癌化学药物的发展历程单药5FU联合LV方案欧洲deGromont和AIO方案美国MayoClinic方案单药化疗时代联合化疗时代靶向治疗时代IFL/FOLFIRI方案FOLFOX系列方案CapeOX方案FOLFOXIRI方案化疗+靶向药物抗VEGF抗体抗EGFR抗体联合化疗，带来更多临床获益结直肠癌的化疗方案细胞毒药物和分子靶向药物含奥沙利铂的方案FOLFOX±Bev/CetXELOX±BevFOLFOXIRI±Bev-氟尿嘧啶类（5-F

3、U、卡培他滨)-奥沙利铂、伊立替康含伊立替康的方案FOLFIRI±Cet/BevXEIIRI-西妥昔、帕尼单抗-贝伐珠单抗FOLFOX/FOLFIRI交互应用是当今大肠癌化疗的必然选择N=109N=111Tournigandetal.JClinOncolJ.2004;22:229-237OS21.5vs20.6月结直肠癌药物治疗存在的问题可选择的药物种类少氟尿嘧啶类药物是结直肠癌患者初始治疗的基石-临床应用存在诸多的限制二线治疗的困惑，再含5-FU是否合适？氟尿嘧啶：胃肠道肿瘤化疗的基石通过TP（胸苷酸磷酸化酶）等代谢生成FdUMP和FdUTP抑制DNA合成通过OPRT

4、（乳清酸磷酸核糖基转移酶）等代谢生成FUTP抑制RNA合成氟尿嘧啶类药物的发展历程1950196019701980199020005-FUHeidelberger1957Tegafur替加氟1967合成UFT1984合成S-193年合成99年日本批准Capecitabine卡培他滨1992年合成1998FDA年批准Furtulon氟铁龙1976合成87日本批准5-FUIVRoche,1962肿瘤选择性口服肿瘤内激活/口服静脉非肿瘤选择性口服5-FU氟尿嘧啶的衍生物均通过在体内转化为5FU发挥抗肿瘤作用5-FU临床应用的不足之处5-FU的不足之处：不能口服：生物利用度低;

5、首过效应；半衰期短（t1/2:8-12分钟）脂溶性差；作用选择性低：GI、骨髓、皮肤等毒性心脏毒性；神经系统毒性应用不方便，静脉炎是否还有别的选择？雷替曲塞---抗代谢类叶酸拮抗剂商品名：Raltetrexed,Tomudex(拓优得)，1996年英国上市英国Zeneca公司研制的一种喹唑啉叶酸盐类似物胸苷酸合酶抑制剂属于抗代谢抗肿瘤药。规格：2mg/支全球40个国家和地区上市2001.3法国，俄国，雷替曲塞上市2002.2土耳其，雷替曲塞上市拉脱维亚，雷替曲塞上市2003墨西哥，雷替曲塞上市2008加拿大，雷替曲塞上市2010中国，雷替曲塞上市南京正大天晴赛维健雷替曲

6、塞作用机理代谢为多聚谷氨酸类化合物，比母药发挥更强的酶抑制作用抑制胸苷酸合成酶的作用参考文献1、R.J.Thomas,M.Williams,J.Garcia-Vargas.ClinicalOncology(2003)15:227–232雷替曲塞与氟尿嘧啶的作用位点不同雷替曲塞vs5-FU氟尿嘧啶类雷替曲塞代谢途径DPD酶依赖型不依赖DPD酶作用方式抑制DNA/RNA抑制DNA作用部位TS酶嘧啶结合部位TS酶叶酸结合部位半衰期5-10min198h持续用药时间110-120h15min雷替曲塞对结直肠癌细胞系的体外抗癌活性强于5-FUIC50长期给药330~5800nmo

7、l/L1.3～3.9nmol/LIC50短期给药150000nmol/L80nmol/L心脏毒性发生率20%[8]0%[8]5CancerChemotherapy&Pharm.58:487-93,20068AnnalsofOncology23(supplement9):ix178-ix223,2012雷替曲塞在晚期结直肠癌中的应用：二线治疗二线单药卡培他滨ORR=0JClinOncol2004,22:2078-2083Anti-cancerDrugs1999,10:741-748二线单药雷替曲塞ORR=18%N=40N=22一线5-FU失