综述：雷替曲塞在恶性肿瘤中的临床应用和研究进展

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1、综述：雷替曲塞在恶性肿瘤中的临床应用和研究进展雷替曲寒在恶性肿瘤屮的临床M用和研究进展雷替曲塞(ZD1694,'Tomudex')是一种新型的,直接的和特异的TS抑制剂,由Zeneca医药和肿瘤研究中心(UK)共同研发，1991年进行临床试验。1992年开始进行II期临床试验，推荐雷替曲塞3.0mg/m2,每3周一次，15分钟滴注。一、雷替曲塞作用机制雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物，是胸幵酸合成酶(TS)特异性选择性抑制剂。TS是胸腺唏喘脱氧核甘三磷酸盐(TTP)介成过程的关键酶，而TTP乂是DNA

2、合成的必需核甘酸。抑制TS对导致DNA断裂和细胞凋亡。肿瘤细胞DNA从头合成途径的关键酶是TS,凶此抑制TS的活性常常作为抗肿瘤治疗的一个靶点。雷替曲塞经还原叶酸载体摄入细胞被叶酰聚谷氨酸介成酶转化成聚谷氨酸盐形式贮存细胞小，聚谷氨酸盐通过较强地抑制TS活性、延长抑制时间而提高英抗肿瘤活性。5-FU也是-•种TS抑制剂，它在体内代谢成很多活性物质，包括氟尿卩密I定脱氧核晋单磷酸盐，结介在酶的啼呢结介区域，抑制TS的活性。英他的5-FU代谢产物有很多的效应，比如非特界性地干扰RNA和DNA的合成。5

3、-FU是进展期结直肠癌标准治疗方案的基本药物2—，但是治疗肿瘤的有效率往往不尽人意。此外，用药的选择也不明确，例如联合生物调节剂特别是亚叶酸钙类(LV)等。5-FU/LV联合用药可应用在很多肿瘤领域，但是LI前联合奥沙利钳或伊立替康是治疗进展期结直肠癌的标准治疗方案。但是一些5-FU为基础的治疗方案由于毒性持续存在等问题，而迫切需耍5-FU的替代物单药或联合化疗。标准5-FU/LV方案是一线治疗进展期结直肠癌的基础方案，而雷替曲塞是替代约物。4个大型的III期临床研究结果显示，雷替曲塞的中位总生存

4、期在9.7-10.7个月，而5-FU/LV在10.0-12.7个月，没有统计学差异；总有效率两种方案相似。四个临床试验中有两个雷替曲塞治疗的PFS明显短于5-FU/LV,但是总生存期没有差异。雷替曲塞治疗的不良反应和5-FU/LV类似，包扌舌全身的、囚肠道和血液学不良反应，但都是可耐受和可控制的。和5-FU/LV相比，雷替曲塞白细胞减少和粘膜炎的发纶明显减少。雷替曲塞严重肝转氨酶的升高的发生率1高于5-FU/LV治疗组，但是这种改变是不典型的，并且是自限可逆的，和肿瘤进展没有关系。此外，5-FU/

5、LV治疗组相比，雷替曲塞治疗组腹泻的发生率明显下降。雷替曲塞和英他作用机制不同、耐受性各杲的抗肿瘤活性的药物联合，期待能改善治疗的疗效，保持可耐受的毒性。可联合的药物包5-FU.伊立替康、钳类药物(包括顺钳、奥沙利钳等)及放疗等。本文综述了雷替111J塞在进展期结直肠癌和其他的实体瘤方而临床应用现状。二、安全性和处理扌昔丿施作为-•种细胞毒药物治疗，所有的III期临床研究都报道了雷替曲塞相关的危及生命的毒性反应。最常见的治疗和关的死亡（雷替曲塞3.8%,5-FU/LV2.6%）是由于联合用药所致的

6、胃肠道不良反应（主要是腹泻）和骨髓抑制所致的感染和败血症。很多患者由于没有接受合理剂量的药物或剂量减量，治疗过程中雷替曲塞治疗组1.3%的患者出现了死亡，而5-FU/LV治疗1.7%患者出现死亡。一项评价雷替曲塞作为辅助治疗和标准5-FU/LV比较的人型多屮心临床试验也出现了类似的情况。由于药物相关的死亡雷替曲塞治疗组（1・9%）双倍多于对照组（0.8%）而提前终止。雷替曲塞治疗组相关的死亡主要是（65%）是由于没有按照内生肌酊清除率而调整雷替曲塞的剂量所导致的。对肾功能正常的患者，40%-50%

7、的雷替曲塞不被代谢，主要以原形经尿排出，肾功能的受损（内生肌酹清除率<65ml/min）nJ'能导致血浆中药物蓄积，导致毒性增加。肾功能受损，如果不调整雷替曲塞的剂量，会导致严重的毒性反应。为了确保患者不同的肾脏功能状态接受合适的药物剂量，在初次治疗前及后续每个周期治疗前都应该评估内生肌酹清除率，并作出和应的剂量调整（见表1）。表1根据内主肌肝清除率调整雷替曲塞的剂量标准内生肌酹清除率>65ml/min55-65ml/min25-54ml/min<25ml/min以3mg/m的％调整剂量100%7

8、5%50%停止治疗2给药间隔3周4周4周不适用2此外，•血清肌酊水平对能和肌酊清除率不相关，比如说老年患者或者是体重急剧下降的患者。对这些患者，内生肌酹清除率需要计算，并根据标准调整至合适的剂量。出现冒肠道毒性和/或血液学毒性时也需耍调整剂虽:或延反化疗间歇期。建议雷替曲塞延迟使川，直至胃肠道或血液学毒性枳极处理后恢复，并冃根据毒性的严重性雷替曲塞需要调整剂量或停用。一口剂量调整后，后续的化疗都按照调整后的剂量。虽然剂量调整能预防严重莓性的再次发生，但是仍要合适处理所有的不良反应，