雷替曲塞在晚期结直肠癌老年患者中治疗一种有活性、

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1、雷替曲塞在晚期结直肠癌老年患者中的治疗：一种有活性的、毒性较低的治疗方案J.Feliua,*,J.R.Melb,C.Campsc,P.Escuderod,J.Aparicioe,D.Men´ndezf,C.Garcı´aGiro´ng,M.R.Rodriguezh,J.J.Sa´nchezi,M.Gonza´lezBaro´nonbehalfofOncopazCooperativeGroupAssociatedHospitals2001年7月9日收稿；2001年8月修改；2001年12月接收摘要：尽管结直肠癌在

2、老年患者中发病率很高，但我们对该年龄组化疗的有效性和毒性却缺乏相关数据。雷替曲塞是一种胸甘酸合酶抑制剂，对晚期结直肠癌患者的化疗具有一定活性。本研究的目的是分析雷替曲塞在晚期结直肠癌老年患者中的有效性和耐受性。92例患者被诊断出晚期结直肠癌，他们的年龄均≧70岁，因而被纳入本研究。雷替曲塞给药的剂量为3mg/m2，每三周进行一次，且每位患者至少进行3个周期的治疗。我们总共进行了511个周期的治疗，每位患者平均接受了5个周期的化疗。90例可以用于反应评估的患者中有20例达到了部分反应（PR）（22%，95%置信区

3、间（CI）：17-36%），45例患者（48%）病情稳定，27例患者（36%）疾病发生进展。反应平均持续时间为24周，无进展间隔为15周。总体平均生存期为41周。31例患者（39%，95%CI：28-50%）出现了临床受益（性能状态改善同时没有出现症状恶化，或症状出现缓解同时性能状态没有恶化）。主要毒性为胃肠道毒性和血液毒性。12例患者（13%）出现了3-4级副作用：7例患者（8%）出现了恶心/呕吐，6例患者（7%）出现了转氨酶水平升高，4例患者（4%）虚弱，3例患者（3%）腹泻，2例患者（2%）中性粒细胞减少

4、，2例患者（2%）贫血，1例患者（1%）血小板减少。试验中发生了3例（3%）毒性相关的死亡。肌酐清除率≦1.08ml/s的患者要比肾功能充足的患者（8/18与4/72；p<0.001）更易发生3-4级毒性。总之，雷替曲塞对晚期结直肠癌老年患者是一种有活性的、方便的、毒性较低的治疗方法。但是，对肌酐清除率<1.08ml/s的老年患者必须谨慎使用，因为他们更易发生3-4级毒性。关键词：雷替曲塞；结直肠癌；老年人；化疗；毒性1.Introduction简介：发达国家中，结直肠癌是肿瘤死亡的第二大常见原因[1]。其发病

5、率随着年龄的增长也会明显升高，在65岁以下男性中，其发病率为20例/100000人/年，而在老年人中，其发病率为37例/100000人/年[2]。40%的患者被诊断时的年龄已超过74岁[3]。此外，考虑到未来人口统计学的发展，结直肠癌的发病率将会逐渐增加。除了这个问题本身的重要性，老年结直肠癌患者的治疗仍然是一个巨大的挑战。一些研究已经表明，患有该肿瘤的病人进行手术治疗的比例随年龄增长而下降（65岁以下患者的手术比例为85%，而老年患者的比例为70%）[4]。此外，老年患者与其他年龄组相比，化疗也不经常使用，无

6、论是在辅助[5]还是高级设置[6]中。许多因素可以解释老年患者为何不愿接受化疗：（1）在这个年龄组中，有关化疗有效性和毒性的研究数量非常有限[7]。（2）老年患者担心更易发生化疗副作用，降低他们的生活质量，尤其是腹泻、黏膜炎和骨髓抑制[8、9]。（3）共病情况下，可能会使化疗管理更加复杂甚至排除化疗管理[10]。然而，我们最近都认为晚期结直肠癌患者接受化疗要比最佳支持治疗延长5-6个月的生存时间[11]。同样的优势也存在于无症状患者的早期治疗要比症状发生后给予推迟治疗更有优势[10]。此外，晚期结直肠癌患者的化

7、疗已被证明可以有效地维持并改善生活质量[10-13]。虽然这些研究还没有专门在老年人中开展，但上述优势可能也存在于老年患者中。最常见的治疗方法是5-氟尿嘧啶（5-FU）联合亚叶酸钙（LV）。然而，也有一些担心认为这一组合在老年患者中可能会诱发更高的毒性：除一些例外情况[10、14]，这一年龄组已被证明更易发生黏膜炎、腹泻、手足综合征以及骨髓抑制[8、15]，毒性死亡率达到了9%[8]。这些观察结果进一步为Posteriormeta-分析所证实[9]。因此，我们有必要去研究其他相关方案以改善毒性谱，同时保持5-F

8、U-LV的疗效。雷替曲塞（ZD1694）是一种胸甘酸合酶抑制剂。这种酶具有胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸核甘酸从头合成的作用，而其对DNA的合成又是必不可少的。当剂量为3mg/m2时，雷替曲塞在多种肿瘤（如乳腺癌、胰腺癌、难治性卵巢癌）中具有活性[16]，但其在结直肠癌中活性最好。几项在晚期结直肠癌患者中进行的III期研究已经证实，雷替曲塞的活性与5-FU-LV组合相似[17、18]。在一项随