晚期肠癌化疗药物的合理选择(雷替曲塞20141114).ppt

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1、上海交通大学医学院附属新华医院肿瘤科郑磊贞20141114晚期肠癌化疗药物的合理选择5-Fu类药物心脏毒性和耐药后的治疗策略2014年癌症统计数据预计新发病例：男性：71830（第3位）女性：65000（第3位）预计死亡病例：男性：26270（第4位）女性：24040（第4位）2014年癌症统计数据Siegel,Rebecca,etal."Cancerstatistics,2014."CA:acancerjournalforclinicians64.1(2014):9-29.结直肠癌治疗的原则及基本药物一、两大指南NCCN、ESMO

2、二、三类化疗药物奥沙利铂伊立替康氟尿嘧啶类（5-FU、卡培他滨等）雷替曲塞三、两类靶向药物抗VEGF---贝伐珠单抗抗EGFR---西妥昔单抗、帕尼单抗问题与思考一、如何综合选择化疗药物二、如何优化治疗策略三、氟尿嘧啶类药物是基石5-FU、卡培他滨雷替曲塞等治疗的疗效治疗的便利性治疗相关毒性四、雷替曲塞天平主要内容雷替曲塞特点与5-FU对比5-FU的耐药性5-FU的心脏毒性雷替曲塞的临床应用67毒性各有千秋氟尿嘧啶卡培他滨8雷替曲塞与5-FU区别5-氟尿嘧啶雷替曲塞代谢途径DPD酶依赖型不依赖DPD酶作用方式作用于DNA/RNA特异

3、性作用于DNA作用部位TS酶嘧啶结合部位TS酶叶酸结合部位半衰期5-10min198h持续用药时间110-120h15min雷替曲塞对结直肠癌细胞系的体外抗癌活性强于5-FUIC50长期给药80nmol/L1.3～3.9nmol/LIC50短期给药150000nmol/L80nmol/L心脏毒性发生率20%12.4%21CancerChemotherapy&Pharm.58:487-93,20062AnnalsofOncology23(supplement9):ix178-ix223,20129雷替曲塞与5-FU耐药的差异V308研

4、究-耐药分析TournigandCetal,JClinOncol2004研究方案一线单药5FU/CF患者，二线单药卡培他滨ORR=0一线单药5FU/CF患者，二线单药雷替曲塞ORR=18%一线含5FU/CF患者，二线含5FU/CF患者有效率低11如何克服氟尿嘧啶类耐药？1.直接增加肿瘤内药物浓度2.增加血药浓度3.改变作用靶点部位磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷(FdUMP)和三磷酸氟尿嘧啶核苷(FUTP)阻断TMP合成。FdUMP掺入RNA分子破坏CYP-2A6P450的主要媒DPD二氢嘧啶脱氢酶OPRT乳清酸磷酸核糖基转化酶CDH

5、P地美拉嗪OXO奥特拉嗪TS胸苷酸合成酶替吉奥及氟尿嘧啶的作用机制及优势小肠肝卡培他滨5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU肿瘤>>正常组织卡培他滨CyDCE5'-DFCR=5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷;5'-DFUR=5-脱氧-5氟嘧啶;CyD=胞嘧啶脱氨酶;CE=羧酸脂酶卡培他滨的作用机理和优势胸苷磷酸化酶(TP)肿瘤组织浓度提高－最大抗肿瘤活性一线单药5FU/CF患者，二线单药卡培他滨ORR=0PhaseIIStudyofCapecitabineinPatientsWithFluorourac

6、il-ResistantMetastaticColorectalCarcinoma.JClinOncol2004,22:2078-2083PhaseIIStudyofraltitrexed(Tomudex)inChemotherapy-pretreatedpatientswithadvancedcolorectalcancer.Anti-cancerDrugs1999,10:741-748N=22S1与卡培他滨的交叉耐药结论：S1在使用过卡培他滨的患者中耐受性好，但几乎没什么效果。这说明S1临床中表现出与卡培他滨的交叉耐药性。氟尿嘧

7、啶类药物与雷替曲塞靶点相同，作用机制不同嘧啶结合部位胸苷酸合成酶（TS酶）叶酸结合部位DNA合成雷替曲塞雷替曲塞谷氨酸盐非叶酸结构类似物抑制剂（嘧啶类）：UFT，S-1，Capecitabine,5-FU叶酸结构类似物抑制剂：雷替曲塞等雷替曲塞与5Fu不完全交叉耐药作用的靶酶虽然相同但作用部位不同不完全交叉耐药18氟尿嘧啶类药物雷替曲塞互相交叉耐药最低耐药可能结论：一线中无论使用什么类型的氟尿嘧啶类药物，二线推荐使用最低耐药可能的雷替曲塞，更多获益EfficacyofS-1inheavilypretreatedpatientswit

8、hmetastaticbreastcancer:cross-resistancetocapecitabine.Breastcancer(2009)16:126-131195-FU的心脏毒性！！5-Fu心脏毒性引关注５-FU为抗代谢类抗