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时间:2017-12-17
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1、乙型肝炎病毒相关性肾炎的发病机制及治疗前言HBV-GN是由慢性乙型肝炎病毒感染导致的免疫复合物性肾小球疾病。临床表现轻重不一,肾脏病理表现多样。HBV特点HBV是一种DNA病毒,属于肝炎病毒科,只感染人和灵长类动物,完整的病毒称为Dane颗粒HBV已发现A-I九个基因型,在我国以B、C型为主HBV抗原分型HBsAg分子量可达到3500-4500KD,无法穿过肾小球基底膜HBeAg以两种形式存在于血液循环中,一种为30KD的二聚体与血清白蛋白结合,另一种以四聚体的形式与高亲和力的HBeAb结合HBcAg
2、不存在于血液循环中,只存在于组织细胞内流行病学HBV主要经血液、母婴及性传播,不经呼吸道和消化道传播世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化等疾病流行病学我国是HBV感染高发地区,慢性HBV感染者超过1.2亿人,约占总人口的9.8%,占世界HBsAg携带者人数的1/3HBV-GN发病率远低于HBV感染率,约8%-20%的患者有肾脏损害。儿童发病率高于成人,男性患者约为女性患者的1.5-2倍发病机制一、免疫复合
3、物的免疫反应①单核-吞噬细胞系统异常当宿主本身可以产生足够量的HBsAb时,抗原和抗体结合成免疫复合物后和红细胞表面的C3b受体结合而被单核-吞噬细胞系统清除,由于清除系统异常,导致大量含有HBsAg免疫复合物在肾小球被滤过,由于其颗粒大不能穿过基底膜而在内皮下沉积发病机制②T细胞和B细胞免疫力缺陷宿主无法在HBV释放大量HBeAg到血液中时,相对应的产生足够的高亲和力HBeAb去中和HBeAg,过剩的HBeAg由于分子量较小可以穿过肾小球内皮细胞孔隙,因其不能穿过足细胞裂缝而沉积在上皮下,后续产生的
4、高亲和力HBeAb与沉积的HBeAg形成原位免疫复合物发病机制二、直接感染肾脏细胞免疫组织化学发现,除肾小球毛细血管袢及系膜细胞外,肾小管上皮细胞内亦存在HBcAg应用PCR技术检出HBV-GN患者肾脏中存在表达HBV抗原的基因片段;采用原位杂交、原位PCR等方法直接观察患者肾组织内HBVDNA的定位,证实HBVDNA主要分布于小管上皮细胞胞质,在胞核、肾小球上皮细胞、系膜细胞及基质等处亦可见阳性信号,且HBVDNA的存在与HBV抗原的存在相吻合发病机制以RT—PCR联合原位杂交、反义寡核苷酸C区探针
5、原位杂交等方法均于患肾中检出HBVRNA,并证实其分布与HBV抗原和HBVDNA相似最近HBV复制中间体——闭合环状双链DNA(cccDNA)作为病毒复制前提和物质基础已在肾脏固有细胞中检出发病机制以上结果说明,HBV可直接以肾脏固有细胞为宿主细胞(尤其是小管上皮细胞),进行转录、复制,并原位表达其蛋白产物,诱发肾组织病理损伤发病机制三、HBV直接损伤肾脏固有细胞诱导小管上皮细胞损伤、凋亡:先后用HBVDNA阳性血清体外培养人肾小管上皮细胞,可导致小管上皮细胞系发生上皮向间叶的表型转化,并可导致细胞凋
6、亡促进系膜细胞增殖:HBVX蛋白mRNA分布在细胞质和细胞核,具有反式激活作用。将HBx基因转染至MC,噻唑蓝(MTT)检测MC增殖情况,结果证实,HBx可促使MC增殖,上调IL-1β和IL-6的表达,细胞内TNF-αmRNA及上清液TNF-α表达均增高,这一作用可能通过HBx激活ERK1/2及NF-kB信号通路实现,而与p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)信号通路无关发病机制损伤肾小球足细胞:有研究采用激光共聚焦技术观察足细胞Nephrin变化,发现HBVGN患者肾小球内Nephrin荧光强度
7、较特发性膜性肾病(IMN)组明显减弱,且部分节段有缺失。推测这与HBV感染者较IMN者呈现的自身免疫反应更强有关,表现为Nephrin合成减少,与其他足细胞裂孔膜蛋白(Podocin及CD2AP)分离增加,因而从尿液中丢失也增多发病机制肾组织的促炎反应:HBx激活炎性因子表达,促进肾脏炎性反应的发生。将HBx基因转染至系膜细胞,发现HBx促进系膜细胞分泌IL-1、IL-6及TNF-α,促进肾脏炎性反应的发生发病机制四、基因多态性研究证明基因HLADQB10603以及HLADQB10303的阳性与HBV
8、-GN发病相关。携带HLADQB10603基因者的免疫系统对HBeAg清除不良临床表现①急性HBV感染急性乙肝患者占HBV感染的90%,可伴随一系列临床症状,如皮疹、关节痛、周围神经病变等肾脏受累表现为镜下血尿、非肾病性蛋白尿,极少出现肾功能不全,多可自发缓解临床表现②慢性HBV感染10%HBV感染的患者HBsAg持续阳性大于6个月,称为慢性乙型肝炎病毒感染HBV-GN,可表现为大量蛋白尿、血尿,可出现高血压、肾功能损害,可伴有肝损害表现临床表现PAN,
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