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1、齐鲁医学杂志2004年12月第19卷第6期 MedJQilu,December2004,Vol.19,No.6·553··综述·DNA错配修复与白血病关系的研究进展112任志华,谭齐贤,刘成玉(青岛大学医学院,山东青岛 2660211 血液学教研室;2 诊断学教研室) 白血病的发生、发展涉及到内因(遗传因素)和外因(环祖细胞之间相互作用。细胞间黏附作用直接影响细胞的分境因素)等多种因素,在其发生、进展过程中有多个癌基因的化进程。伴微卫星改变的DCC基因失活在CML进展过程4激活和(或)多个抑癌基因的失活。有关的肿瘤遗传学和分中具有
2、重要意义。②p16基因:p16基因又称多种肿瘤抑子生物学研究已成为当前肿瘤研究的热点问题。其中,DNA制物1(MTS1),其突变或缺失具有肿瘤类型的倾向性。在错配修复(MMR)基因家族是一类在遗传性非息肉性结肠癌急性B淋巴细胞白血病中发现有染色体易位t(9;14)(p212(HNPCC)中分离得到的遗传易感基因,与细菌和酵母菌22;q11),虽然p16全部编码基因转移至14q11,但因为染色DNA错配修复系统基因MutL、MutS、yMSH2、yMLH1、体断裂点破坏了p16基因正常表达的调控元件,所以不能进5yPMS1同源,该系统
3、中任一基因突变,都会导致细胞错配修行转录,肿瘤易感。③ATM基因:它是共济失调毛细血管复功能缺陷,产生遗传不稳定性,表现为微卫星不稳定性扩张症(AT)的标志基因,位于11q22～23,与细胞周期和1(MSI),进一步导致肿瘤易感。DNA的修复有关。已有研究证实,ATM基因连锁微卫星的LOH/MSI在CLL、ALL的发病及病程进展中有重要意1DNA错配修复系统及其相关基因6义。④IRF21、SMAD25、RIL等可能的肿瘤抑制基因:存在DNA序列错误主要来自两方面:一是DNA复制时插入于5q31,这些基因的缺失或突变常与血液系统恶性肿
4、瘤的7～91～2个与模板碱基不配对的核苷酸;二是环境因素如辐射、发生有关,表现为此部位微卫星位点的MSI。紫外线照射、致突变的化学物质等造成的序列错误。生物体2MMR基因的功能及作用机制内有完整的修复系统,可以有效地修复这些错误,从而保证DNA复制的精确性。MMR基因是生物进化过程中的管家基因,其高度保DNA错配修复系统是针对错配碱基的一种修复系统。守,具有修复DNA碱基错配、增强DNA复制忠实性、维持基到目前为止,被克隆的人类MMR基因共4个,分别为因组稳定性和降低自发性突变的功能。hMSH2、hMLH1、hPMS1和hPMS2。
5、其中hMSH2是第一个实验已证实某些关键基因的表达与启动子甲基化的水被分离到的人类MMR基因,于1993年由Fishel等克隆,该平呈负相关,如子宫内膜癌中MSI阳性者大多可检测到10基因与细菌的MutS同源,位于人类染色体2p16.1～22.3,hMLH1启动子过度甲基化,由此可解释错配修复基因突其基因组DNA全长约73kb(不包括启动子),翻译后编码一变是引起MSI的主要原因之一。种由909个氨基酸组成的蛋白质,与酵母菌MSH2蛋白有关于真核细胞MMR基因的作用机制目前仍不十分清41%的一致性,最保守区域位于573～764氨基酸
6、序列处,与楚。最近,有人在Hela细胞中发现与G/T错配碱基结合的2,3酵母菌蛋白的相应区域有85%的一致性。hMLH1、有P160与P100两种蛋白,其基因已被克隆。氨基酸序列分hPMS1、hPMS2于1994年先后被克隆到,这3个基因与细析表明,P160是GTBP2MutS同源物家族汇总的新成员,而菌的MutL基因高度同源。hMLH1位于3p21.3～23,其基P100是hMSH2基因的产物。P160与hMSH2形成二聚体因组DNA全长约58kb(不包括启动子),编码蛋白含756个在修复中起作用,能使hMSH2缺陷的L0V0结肠
7、癌细胞恢氨基酸。hPMS1和hPMS2基因分别位于2p24.1～32.1和11复错配修复能力。通过对以上人类肿瘤细胞系以及酵母7p22。在HNPCC中研究发现,hMSH2和hMLH1基因突变菌错配修复功能的研究,可以推测hMSH2蛋白与GTBP结占其病因的80%,大约90%的HNPCC病例是由上述4个基合,形成异二聚体,称为hMutS2α,可识别新合成DNA链上因位点突变引起的。当然,这里并不排除其他基因的参与。的G2T等类型的碱基错配,并与错配位点结合,而hMLH1通过对白血病中MSI的研究,发现了可能与之相关的新的和hPMS2蛋
8、白质结合形成一种称为hMutL2α的二聚体,能肿瘤抑制基因(TSGs):①DCC基因:DCC基因位于18q21,够与结合到DNA链上的hMutS2α形成一种暂时性的复合可编码一种与中性粒细胞黏附分子家族同源的细胞表面免12物,从而启动
