探讨结直肠癌与dna错配修复基因hmsh2的关系

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1、探讨结直肠癌与DNA错配修复基因hMSH2的关系.L.编辑。【关键词】探讨结直肠癌DNA错配修复基因hMSH2　　DNA错配修复基因(DNAmismatchrepairgene)首先在细菌和酵母中发现,在人类基因组中也存在类似物。这种基因的突变在人类遗传性非息肉型结直肠癌(hereditarynonpolyposiscolorectalcancer,HNPCC)和散发性结直肠癌（SporadicColorectalCancer,SCRC）的发病过程中起重要作用。DNA错配修复基因既非癌基因,也非抑

2、癌基因,是另一类肿瘤相关基因,这是继癌基因与抑癌基因之后,在肿瘤发病的分子机制方面的又一重大进展[1]。错配修复基因（MMR）是一类和人类的错配修复反应有关的基因，包括hMSH2、hMLH1、hMSH3、hMSH6、hPMSH1和hPMSH2等基因。其中，又以hMSH2为尤为重要。本文现就错配修复基因hMSH2及其与结直肠癌的关系综述如下。　　1hMSH2基因结构和功能　　hMSH2是第一个被分离到的人类错配修复基因,该基因与细菌的MutS同源,位于2p21～22,其基因DNA全长约79kb(不包括

3、启动子),cDNA全长3111bp,有16个外显子，并含有2727bp的开放阅读框架,翻译后编码一种由909个氨基酸组成的蛋白质[2];hMSH2蛋白在错配修复过程中通过核苷酸聚合酶而起作用,它失活后可引起复制错误的累积,从而引起突变表型。Kolodner等[3]发现有一种与细菌MutS基因同源的人类错配修复基因hMSH2,位于染色体2,D2S123标志物的附近。将突变的hMSH2克隆入E.coli可以引起基因标志物突变率的增加。最后,他们表明26名散发的结直肠癌患者中的7名包含(CA)n二重重复复

4、制,且该7位患者中的2位有hMSH2基因突变。　　核苷酸错配发生于三种情况:即DNA的物理损伤、DNA复制过程中核苷酸的错误掺入以及基因重组。DNA聚合酶偶尔能催化不能与模板形成氢键的错误碱基的掺入,这种复制错误通常由聚合酶3′～5′的校对功能立即予以纠正,再开始下一个核苷酸的聚合反应。在某些特殊条件下,DNA聚合酶将极少的错误碱基遗留在DNA链上而未予以纠正,因此,DNA的错误修复必须有MMRS参与,它在修复过程中高度特异的识别错配碱基,并在此基础上对其进行双向切出,此时同样也依赖于DNA复制时模

5、板链和新生链的甲基化程度的差异。错配修复反应既可修复DNA复制过程中出现的碱基错配,又可消除由于含简单重复序列的同源序列间遗传重组出现的不配对序列,这样可有效的防止DNA复制差错的产生。　　在DNA错配修复中,hMSH2蛋白质首先与GT结合(GTBindingProtEin,GTBP)形成一种称为hMSH2α二聚体复合物,并结合到DNA碱基错配区,然后与hMSH1和hPSH2基因形成的二聚体hMutLα结合,其中异源二聚体hMutLα起到识别带有缺口的新生DNA链的作用[4]。hMutL

6、α与hMutSα结合到DNA错配区后,即可激活与MutH蛋白有关的GATC核酸内切酶,这种酶可切出未修饰的甲基化GATC序列[5]。依赖于MutS、MutL及DNA解旋酶(MutU)的协同作用,随着新生链错配区的切出,整个修复反应即被启动[5]。总之,修复反应包括切出含碱基错配区的DNA,被切出区域的重新合成以及连接等三个步骤。　　2hMSH2基因在结直肠肿瘤中的突变　　2.1SCRC结直肠癌分为遗传性结直肠癌和SCRC，其中80％以上的结直肠癌为SCRC。结直肠癌的发生是一个涉及多基因改变的多步

7、骤的累积过程。基因不稳定性在结直肠癌发生中起重要作用。这可分为二种不同形式,即染色体不稳定性(chromosomeinstability),亦称肿瘤抑制途径(suppressorpathirosatelliteinstability,MSI),也称MSI途径(MSIpathutL的同源物,分别定位于2q31～33和7p22,各包含一个2795bp和2586bp的开读框架。　　当一个家族所具备的临床病理特点[17]越多,发生HNPCC的可能性越大。再此应强调的是,要重视MMR基因检测在诊断中的作用

8、,即使只具有一个特点[17]的家系也是如此。如果一个家系具有三项特点[17]以上,或一个家系有3人具有特点[17],即为HNPCC高危家系,应进一步进行MMR基因突变分析。由于突变分析技术要求较高,操作比较繁杂,花费也大,因此如何选择基因分析的病例就显得非常必要。一般认为,对低危家系的结直肠癌先行MSI检测,然后再对MSI+病例进行突变分析。　　2.3结直肠腺瘤和溃疡性结肠炎相关性结直肠癌MMR基因的突变导致MMR系统的缺陷,可引起广泛的体细胞突变和DNA复制错误,M