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1、表皮生长因子受体及其信号转导通路与中西药肿瘤靶向治疗【关键词】抗肿瘤药［关键词］受体，表皮生长因子；信号转导；抗肿瘤药EpidermalgrowthfactorreceptoranditssignaltransductionpathwayintumortargetingtherapywithChineseandWesternmedicinesKEYWORDSreceptor,epidermalgrowthfactor;signaltransduction;antineoplasticagents表皮生长因子受体(ep
2、idermalgrowthfactorreceptor,EGFR)属于I型受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase,RTK),是原癌基因ErbBl(HERD的表达产物。EGFR广泛分布于哺乳动物的上皮细胞膜上，其信号可介导细胞的生长、增殖、分化、黏附、移动等生命现象［1,2］o研究表明，包括非小细胞肺癌(nonsmallcelllungcancer,NSCLC)、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、头颈癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌等在内的多数肿瘤上皮可高表达EGFR,常与肿瘤进展、血管生成、转移扩散、凋亡受抑、
3、放化疗抵抗密切相关。EGFR已成为肿瘤治疗的重要靶点［3］o1EGFR信号转导EGFR家族成员包括EGFR(即ErbBl/HERlErbB2/HER2>ErbB3/HER3和ErbB4/HER4o它们的结构相似：(1)细胞外配体结合区,呈现配体特异性；(2)疏水跨膜锚着区，有高度同源性；(3)膜内区,具有酪氨酸激酶活性，可以使自身磷酸化。当EGFR与其配体结合后,将优先与HER2形成异源二聚体，也可与另一EGFR形成同源二聚体，但与HER2的异二聚体功能较强[4]o受体二聚化后，激活胞内的酪氨酸激酶，结合一个ATP分
4、子使自身酪氨酸残基发生磷酸化，与下游含有SH2和PTB区域的信号分子(如PLCy、grb2、Cbl、she等)结合,启动一系列级联反应，将信号进一步传到核内。在EGFR的信号转导通路中，经典的主要有两条。一是有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase,MAPK)途径：配体-EGFR一接头蛋白(Grb2等)一S0S(ras的鸟甘酸交换因子)一ras蛋白->raf(MAPKkinasekinase,MAPKKK)-*MEK(MAPKkinase,MAPKK)fMAPK,最后经cju
5、n、cfos传到核内，激活核内激活蛋白1(activatorproteinl,API)；二是磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol3kinase,PT3K)途径：配体->EGFR->PT3K->蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)—kB抑制蛋白激酶(inhibitorkappaBproteinkinase,TKK),使kB抑制蛋白(inhibitorkappaBprotein,IkB)磷酸化后导致核因子kB(nuclearfactorkappaB,NFkB)移位至核内。API、NFk
6、B是重要的转录因子，这种信号转导的级联反应最终引起核内DNA合成、转化，从而影响细胞的增殖、分化及播散。2EGFR抑制剂近年来大量的基础和临床研究表明，针对EGFR的信号转导进行干预，抑制EGFR的活性，就能逆转肿瘤的恶性表型，抑制肿瘤的进展[5]。目前最有前景的EGFR抑制剂主要有两类：一是EGFR单克隆抗体(monoclonalantibody,MAb),主要作用在EGFR的胞外区，竞争性抑制配体与EGFR结合，阻止EGFR活化；二是可特异性抑制EGFR激酶活性的小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinas
7、einhibitor,TKT),能直接作用于EGFR胞内区的酪氨酸激酶区域，干扰ATP的结合，抑制自身磷酸化，从而阻断EGFR通路的信号转导，另外TKI具有可口服给药，直接进入细胞内抑制靶酶等优点，因而倍受关注。2.1EGFR单克隆抗体目前进入临床研究的EGFR单抗主要有cetuximab(IMCC225)和ABXEGF[6]Ocetuximab是一种人鼠嵌合型IgGl抗体，其抗瘤机制包括抑制细胞周期进程、促进凋亡、抗血管生成以及抗体依赖的细胞毒作用(antibodydependentcel[mediatedcyto
8、toxicity,ADCC)等。II期临床试验显示cetuximab与顺伯+长春瑞滨联合，作为一线药物治疗晚期NSCLC能起到协同作用，并能增进化疗药物的活力［7］；另外在与F0LF0X4方案合用一线治疗转移性结直肠癌过程中也证明是有效和安全的［8,9］。最近cetuximab联合高剂量放射治疗进展期鳞状细胞癌III期临床试验表明，此疗法能延长
