肿瘤相关信号转导通路

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1、JAK/STAT信号通路叶蕴瑶（一）信号转导概述信号转导就是各类信号包括分子信号或外源刺激信号等通过细胞膜或细胞内信使分子介导，最终引起核内靶基因表达改变的过程。细胞信号转导过程发生障碍或异常，必然会导致细胞生长﹑增殖﹑分化﹑代谢﹑调亡等一系列生物学异常，从而引起各种疾病甚至肿瘤发生。随着肿瘤分子生物学的进展，对肿瘤分子水平认识的逐步深入，细胞内信号转导已成为普遍关注的生物学问题。（二）JAK/STAT通路简介Janus激酶（JAK）/信号转导和转录激活剂（STAT）通路是细胞质内酪氨酸蛋白激酶（TPK）活化的信号通路。酪氨酸

2、蛋白激酶（TPK）受体型TPK(胞膜)---表皮生长因子（EGF）受体..催化型受体非受体型TPK(胞浆)---JAK…与非催化型受体偶联发挥作用膜受体------单个跨膜α螺旋受体分为两大类：TPK型受体（催化型受体）非TPK型受体（非催化型受体）结构单个跨膜α螺旋受体①胞外区②跨膜区③胞内区特征受体本身具有TPK的活性受体本身不具有TPK活性配体胰岛素生长因子…激素大部分细胞因子部分生长因子…转导机制配体与受体胞外区结合后，受体发生二聚化后自身具备(TPK)活性导致受体自身磷酸化，又可催化底物蛋白的特定酪氨酸残基磷酸化,进

3、而发生相应的生物学效应。配体与受体结合后使受体二聚化而激活，与酪氨酸蛋白激酶偶联表现酶活性（如JAK），其信号途径为JAK－STAT进而引发细胞信号转导级联反应非酪氨酸蛋白激酶受体型1.Jak蛋白酪氨酸激酶Jak蛋白酪氨酸激酶家族是仅次于Src和Tec的第三大NM-PTK家族,共包括4个成员:Jak1、Jak2、Jak3和Tyk2,它们大小各异,分子量在120kD～140kD之间。Jak家族分子在结构上可分为两大部分:C端是两个紧密连接的酪氨酸激酶活性样结构域,其中最靠近C端的一个是Jak激酶的催化活性区;而位于其N端的另一个

4、激酶样结构域不具有酪氨酸激酶活性,目前认为它可能在Jak激酶与其它信号蛋白分子的结合中起一定作用。2STATSTAT家族包括7个结构和功能相关的蛋白STAT1﹑STAT2﹑STAT3﹑STAT4﹑STAT5a和STAT5b及STAT6。哺乳动物的STAT1--STAT6分子大小由734-851个氨基酸不等。在结构上可分为以下几个功能区段:①N端的保守序列②中部的DNA结合区③类SH3样结构域④SH2结构域⑤C端的转录激活区。其中最保守也是对其功能最重要的区段即是SH2结构域。这个核心序列中的Arg(R)残基可直接结合另一分子上

5、的磷酸酪氨酸残基从而介导两个分子之间的连接。SH2结构域的C端存在有一个位置保守的Tyr残基,它可在上级信号蛋白分子的作用下发生磷酸化反应。3.JAKs-STAT多种调控造血和免疫反应的细胞因子如干扰素（IFN）家族的IFN-α、IFN-β、IFN-γ，白介素（IL）-10、IL-19、IL-20、IL-22，gp130家族的IL-6、OSM、LIF、CT-1，γC家族的IL-2、IL-9和单链家族的Epo、GH、PRL等同其相应受体结合后产生效应。4JAKSTAT通路配体与受体结合后，受体细胞膜内结构域构象发生改变，使其可以

6、活化受体相关的JAK激酶家族的成员。活化后的JAK，反过来介导受体特异位点的酪氨酸残基磷酸化，并作为STAT分子及其他信号分子的锚着位点。募集到受体的STAT蛋白一旦酪氨酸残基位点被JAK激酶磷酸化而活化，活化的STAT从受体解离，二聚化并转位到细胞核，在细胞核内同γ活化的位点(GAS)家族增强子结合，调控基因转录。JAKSTAT通路传导过程①配体与受体结合导致受体二聚化②二聚化受体激活JAK③JAK将STAT磷酸化④STAT形成二聚体，暴露出入核信号⑤STAT进入核内，调节基因表达JAKs-STAT途径小结SignalTra

7、nsductionPathway配体非催化性受体JAKsSTAT基因的转录5JAKSTAT与白血病的关系细胞因子与其受体结合,致与受体胞浆相结合的JAK活化,活化的JAK选择性激活STAT,使其磷酸化。STAT转人核内启动相应基因的转录,从而表达细胞因子的功能。细胞因子激活JAK/STAT的作用常常是一过性的,但在白血病细胞中却有JAK/STAT的持续活化。6白血病中活化的STAT蛋白白血病活化的STATHTLV-1依赖的白血病STAT3STAT5红白血病STAT1STAT5急性淋巴细胞白血病STAT1STAT5慢性淋巴细胞白

8、血病STAT1STAT3急性骨髓白血病STAT1STAT3STAT5慢性骨髓白血病STAT5巨核细胞白血病STAT57对白血病治疗的启示既然白血病的发生与JAK/STAT的活化联系密切,那么可以考虑用JAK或STAT的抑制剂来治疗白血病。AG-490是Jak2﹑Jak3﹑ST