表皮生长因子受体与肿瘤治疗的研究进展

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1、表皮生长因子受体与肿瘤治疗的研究进展【关键词】表皮生长因子受体；肿瘤；治疗　肿瘤的发生、复发、转移是一个十分复杂的过程,近年来人们逐渐发现基因变异与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。原癌基因的激活即基因变异是导致肿瘤发生的原因之一。表皮生长因子受体(epidermalgroara等〔4〕对3组人员（对照组38例、增生组46例、癌症组61例）的EGFR基因及蛋白分别应用荧光原位杂交和免疫沉淀方法进行检测，发现当EGFR表达增加或基因扩增时，声门癌的浸润性也会随之增加。基因扩增是声门癌发生的早期标志之一，这表明针对EGFR基因检测对声门癌的预防、早期发现和诊断具有重

2、要意义。Yakov等〔5〕对A549细胞系（人肺腺癌细胞系）中的EGFR进行检测，发现细胞浸润性差异与EGFR活化有关。EGFR通过MAPK作用，使A549细胞重组进而改变其浸润性。并可通过上调claudin2间接改变细胞系的浸润性。Xia等〔6〕通过对286例有效样本进行免疫荧光等检测，发现28.3%的卵巢癌组织中EGFR呈阳性，并且EGFR阳性的患者预后欠佳。Lo等〔7〕对130例乳腺癌患者和37例口腔鳞癌患者样本进行免疫学检测，分别有37.7%和24.3%的患者组织经检测出现EGFR阳性结果。通过生存分析和时序检验，证明EGFR的高表达与总存活率有关

3、。这些发现对临床诊断有着很高的指导作用。Hoshion等〔8〕对52例食管鳞状上皮细胞癌样本进行免疫组化检测，其中71.2%的样本中免疫组化染色清晰而集中，表明EGFR的表达与食管鳞状上皮细胞癌有关联。36.5%的样本中出现EGFR高表达现象，显示EGFR会增加食管鳞状上皮细胞癌的恶性潜能，并且造成不良的预后。通过以上研究可知EGFR与多种肿瘤发生有着密切联系，因而对其检测的结果可以作为一些肿瘤的诊断依据。　　3EGFR的致癌机制目前，研究人员已经在多种实体瘤中发现EGFR的过表达〔9，10〕。在对肿瘤患者EGFR基因进行分析后发现，大部分患者的EGFR19

4、号外显子缺失或21号外显子于染色体中发生L858R错义突变〔11～13〕。这种变异将会导致下游信号的改变，异常诱导MAPKERK1/2信号，并伴随细胞增殖的产生以及对EGFR磷酸酶抑制剂敏感性的改变〔12〕。这些变化使得EGFR过度表达，细胞信号传导增强，细胞增殖、分化、迁移增加，最终导致恶变。Anshuman〔14〕对EGFR的晶体结构进行分析，发现在有活性的EGFR中存在一个功能保守的K271E286盐桥，而在无活性区域该盐桥消失。通过对EGFR突变体的晶体进行检测，发现其获得了活性构象结构。进而得知，EGFR的结构改变，将导致激酶失活区域的自动抑制

5、区发生破裂，并且促进激活通路的大范围构象改变，从而导致瘤性突变。　　4EGFR与肿瘤的靶向治疗生长因子信号传导途径在多种生理和病理过程中起着重要作用，比如生长、增殖、发育和凋亡等。通过多种途径扰乱生长因子信号传导途径，就有可能造成肿瘤的发生。在多种信号传导途径中，EGFR信号对控制多部位上皮肿瘤发生发挥重要作用。因此，可以通过对EGFR信号调节来控制肿瘤的恶变及不良预后。　　4.1EGFR的拮抗剂药物　　随着信号传导与肿瘤关系的进一步研究，研究人员提出了信号转导干预治疗的概念，也就是针对信号转导通路中发生异常的环节进行干预，以达到抑制肿瘤生长的目的。EGFR

6、在许多肿瘤中的过表达和/或突变，与肿瘤的发生发展及预后有着密切关系，可以以EGFR为靶点，针对其信号转导通路中的拮抗剂进行研究，找到治疗肿瘤的药物。目前，应用的拮抗剂主要有EGFR单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶拮抗剂两类，两类拮抗剂中均有药物通过Ⅲ期临床试验〔15〕。临床治疗中应用的抗EGFR单克隆抗体主要有西妥昔单抗、帕尼单抗和泰欣生3种。单克隆抗体与其他化疗药物相比具有疗效高、副作用小的特性。小分子酪氨酸激酶抑制剂能够竞争性抑制ATP与EGFR胞内酪氨酸激酶结构域的结合，进而影响酪氨酸残基的磷酸化，抑制EGFR下游信号转导，目前较为常用的是吉非替尼〔16〕

7、。　　4.2小分子RNA治疗技术　　现在的许多研究表明小分子RNA（miRNA）与一些信号通路有关。虽然miRNA是一种小分子非编码的RNA序列，但是它在不同的生理过程中起重要作用。另外，在肿瘤迁移中可以发现miRNA表达的改变。miRNA与EGFR信号传导通路之间的作用关系尚不明确。miR125a5p是从miRHuman_10.0_070802miRNA微阵列中筛选出来，具有调节EGFR下游信号活性作用的miRNA。体外研究表明miR125a5p对细胞增殖、血管生成、细胞运动和侵入有良好的抑制作用〔17～19〕。在肺癌以及乳腺癌的研究中发现，miR

8、125a5p对肿瘤转移具有负调节作用。这些发现证