针对表皮生长因子受体的胃癌导向治疗研究进展论文

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1、针对表皮生长因子受体的胃癌导向治疗研究进展论文【关键词】表皮生长因子受体；胃癌；治疗胃癌是消化道常见的恶性肿瘤之一，其治疗方法主要以手术切除为主，辅助进行化疗和放疗，但是这些治疗方法都不能达到满意的疗效。近年来分子靶向治疗逐渐成为研究热点，有关表皮生长因子受体与胃癌的发生、发展、转移及其信号传导机制的研究也有了很大进展。因此，针对EGFR的导向治疗有望成为治疗胃癌的有效手段。现在就针对EGFR胃癌的导向治疗研究进展情况作一综述。1表皮生长因子受体及其信号传导途径表皮生长因子受体（epidermalgro

2、Abs）直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体与EGFR的结合，抑制生长因子激活细胞有丝分裂信号的下传，抑制肿瘤细胞增殖。这类抗体主要有：西妥昔单抗（Cetuximab,ErbituxIMCC225嵌和型单抗）［８］、曲妥珠单抗（Trastuzumab）［９］、ABXEGFR（人源化单抗）［１０］和EMD72000（人化的单克隆抗体）等。3．2EGFR的小分子抑制物这些小分子可逆的与ATP竞争结合EGFR胞内区激酶催化位点，抑制信号的下传达到抗肿瘤作用。此类已经进行临床研究的小分子化合物有：

3、ZD1839（易瑞沙）［１１］、OSI774（它赛瓦）［１２］、CI1033（PD183805）、PKI166等。3.3免疫耦联物的导向治疗利用针对表皮生长因子受体的单克隆抗体与细胞毒性药物交联反应，将获得的免疫耦联物用于导向治疗，既可以减少化疗药物的用量，减轻对正常组织的毒副作用，又能增强其治疗效果，有更广泛的应用前景。何颖等［１３］将表皮生长因子单抗（EQ75）与化疗药物阿霉素（ADR）交联，将获得的耦联物（EQ75ADR）用于对人表皮癌（A431）的抑瘤作用研究。体外实验48h，结果显示，

4、EQ75ADR对A431细胞的杀伤力分别是EQ75，ADR和EQ75与ADR的混合物（EQ75+ADR）的50倍，14倍和10倍。陈小东等［１４］利用表皮生长因子受体单抗与丝裂霉素交联，获得的免疫耦联物作用于荷人肺癌裸鼠。实验结果显示，免疫耦联物组的抑瘤作用显著强于丝裂霉素组（P＜0001）和单抗组（P＜005）。4针对EGFR导向治疗胃癌的临床研究进展有研究报道，每天给予ZD1839250mg或500mg口服治疗75例晚期胃癌和胃食管连接部癌患者，有13例患者的病情得到了控制，其中1例患者达到了

5、部分缓解（PR）［１５］。对32例患者进行病灶的连续活检，发现使用ZD1839后胃癌患者EGFR的磷酸化状态显著下降。ZD1839同时能够抑制所有SN38触发的信号通路活化，而此信号通路的活化也可能是部分胃癌患者对细胞毒性药物产生耐药的机制之一，因此，ZD1839可能还有增强细胞毒性药物的抗肿瘤活性作用。临床前研究显示在几种人类胃癌的移植瘤动物模型中，EMD72000能够有效抑制肿瘤的生长［１６］。在2005年ASCO年会上报告了采有EMD72000联合化疗一线治疗晚期胃食管腺癌的Ⅰ期研究。该研究共

6、纳入10例患者，其中9例患者EGFR阳性，试验采用EMD72000和化疗联合的方法，EMD72000为400mg或800mg，每周一次，连续7周，化疗方案为PFL（顺铂+氟尿嘧啶+醛氢叶酸），8例可评价的患者中，疗效为400mg组4例PR、1例SD和1例PD，而800mg组2例均为PR；最常见的不良反应为皮肤反应，其中Ⅲ度或Ⅳ度不良反应为皮肤脱屑。试验的初步结果显示化疗联合抗EGFR靶向治疗在晚期胃癌中有良好的抗肿瘤活性。EGFR除了能和自己特异性配体结合形成同二聚体外，还能和Her2形成异二聚体，而H

7、er2激酶能够激活Her2和EGFR异二聚体的磷酸化，进而启动信号传导，而Her2反之能够稳定EGFR/Her2形成的异二聚体，维持信号传导，增强细胞恶性转化和促进肿瘤进展，这种相互作用的方式又称为受体间的交互作用（crosstalk）［17，18］。因此，在过度表达Her2的恶性肿瘤中，采用针对Her2蛋白的单克隆抗体曲妥珠单抗治疗能取得良好效果。在EGFR和Her2表达水平均高的可手术切除的胃癌患者，预后较差。采用曲妥珠单抗封闭Her2信号通路可能是治疗胃癌的有效途径［１９］。此外，靶向治疗药物之

8、间的联合应用也能够起到增强抗肿瘤的作用，例如联合应用抗EGFR受体抗体DC101和西妥昔单抗注射给胃癌的裸鼠移植模型，发现联合治疗能够有效地抑制肿瘤细胞的生长，这些研究表明联合应用不同的靶向治疗方法可能能够作为有效的靶向治疗策略［２０］。5结论与展望分子靶向治疗以其不同于常规药物化疗和物理放疗的作用机制、毒性层面和疗效逐渐成为近年来的研究焦点。在多种恶性肿瘤中，有多个靶向治疗药物在临床研究中显示出明确的抗肿瘤活性，其治疗效果也显著优于传统