表皮生长因子受体及肿瘤治疗探究进展

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1、表皮生长因子受体及肿瘤治疗探究进展【关键词】表皮生长因子受体；肿瘤；治疗肿瘤的发生、复发、转移是一个十分复杂的过程，近年来人们逐渐发现基因变异与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。原癌基因的激活即基因变异是导致肿瘤发生的原因之一。表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）是一种酪氨酸激酶受体，在细胞周期中起重要作用，与细胞生长、增殖、迁移有关。其编码基因是一种原癌基因，在生理状态下它不表达或只是有限制的表达，处于非激活状态，不具有致癌性。如果编码该受体的基因发生突变，将会导致多余的表皮生长因

2、子受体产生，增强了细胞信号的传导，便容易诱发肿瘤。表皮生长因子受体的过度活化与肿瘤生长和分级（包括增殖、血管发生、浸润和转移）的关键过程有关。目前，以EGFR作为肿瘤靶标的研究比较多。本文就近年来EGFR与肿瘤发生相关性和靶向治疗的研究进展做一简要综述。1EGFR简介EGFR是一种分子量为170kD的跨膜酪氨酸激酶受体，其编码基因定位于染色体7pl2〔1〕。它是酪氨酸激酶受体中人类表皮生长因子受体（HER）erbB家族中的一员（2〕。当表皮生长因子（EGF）与EGFR结合时，可以使EGFR的胞内区活化，并且激活多种媒介物质，启动繁

3、杂的信号通路。这个集成的生物反应是多效的，它的生物学效应包括有丝分裂或程序性死亡、细胞运动性、蛋白分泌、分化和去分化等〔1）。EGFR活化一般分为3个步骤：①EGFR与相应配体结合形成二聚体；②二聚体促使EGFR胞内区磷酸化，通过Ras—RaffMAPK途径或者PI3K—PKC—IKK途径将外界信号传入细胞内；③当信号传导到细胞核时，通过核内基因的转录调节，产生相应的生物学效应〔3）。1EGFR与某些肿瘤的相关性EGFR稳定表达于多种上皮组织以及间质和神经元组织中。研究表明EGFR的过量表达和/或突变可以导致多种肿瘤发生。研究最多

4、的是EGFR与非小细胞肺癌之间的联系，但是近年来，又在其他不同肿瘤中检测到EGFR的变异。Tamara等〔4）对3组人员（对照组38例、增生组46例、癌症组61例）的EGFR基因及蛋白分别应用荧光原位杂交和免疫沉淀方法进行检测，发现当EGFR表达增加或基因扩增时，声门癌的浸润性也会随之增加。基因扩增是声门癌发生的早期标志之一，这表明针对EGFR基因检测对声门癌的预防、早期发现和诊断具有重要意义。Yakov等〔5）对A549细胞系（人肺腺癌细胞系）中的EGFR进行检测，发现细胞浸润性差异与EGFR活化有关。EGFR通过MAPK作用，

5、使A549细胞重组进而改变其浸润性。并可通过上调claudin2间接改变细胞系的浸润性。Xia等（6〕通过对286例有效样本进行免疫荧光等检测，发现28.3%的卵巢癌组织中EGFR呈阳性,并且EGFR阳性的患者预后欠佳。Lo等〔7）对130例乳腺癌患者和37例口腔鳞癌患者样本进行免疫学检测，分别有37.7%和24.3%的患者组织经检测出现EGFR阳性结果。通过生存分析和时序检验，证明EGFR的高表达与总存活率有关。这些发现对临床诊断有着很高的指导作用。Hoshion等〔8〕对52例食管鳞状上皮细胞癌样本进行免疫组化检测，其中71.

6、2%的样本中免疫组化染色清晰而集中，表明EGFR的表达与食管鳞状上皮细胞癌有关联。36.5%的样本中出现EGFR高表达现象，显示EGFR会增加食管鳞状上皮细胞癌的恶性潜能，并且造成不良的预后。通过以上研究可知EGFR与多种肿瘤发生有着密切联系，因而对其检测的结果可以作为一些肿瘤的诊断依据。1EGFR的致癌机制目前，研究人员已经在多种实体瘤中发现EGFR的过表达〔9,10）。在对肿瘤患者EGFR基因进行分析后发现，大部分患者的EGFR19号外显子缺失或21号外显子于染色体中发生L858R错义突变（11〜13〕。这种变异将会导致下游信

7、号的改变，异常诱导MAPKERK1/2信号，并伴随细胞增殖的产生以及对EGFR磷酸酶抑制剂敏感性的改变〔12〕。这些变化使得EGFR过度表达，细胞信号传导增强，细胞增殖、分化、迁移增加，最终导致恶变。Anshuman(14〕对EGFR的晶体结构进行分析，发现在有活性的EGFR中存在一个功能保守的K271E286盐桥，而在无活性区域该盐桥消失。通过对EGFR突变体的晶体进行检测，发现其获得了活性构象结构。进而得知，EGFR的结构改变，将导致激酶失活区域的自动抑制区发生破裂，并且促进激活通路的大范围构象改变，从而导致瘤性突变。1EGF

8、R与肿瘤的靶向治疗生长因子信号传导途径在多种生理和病理过程中起着重要作用，比如生长、增殖、发育和凋亡等。通过多种途径扰乱生长因子信号传导途径，就有可能造成肿瘤的发生。在多种信号传导途径中，EGFR信号对控制多部位上皮肿瘤发生发挥重要作用。因此，可以