表皮生长因子受体及其信号转导通路与中西药肿瘤靶向治疗

《表皮生长因子受体及其信号转导通路与中西药肿瘤靶向治疗》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、表皮生长因子受体及其信号转导通路与中西药肿瘤靶向治疗【关键词】抗肿瘤药［关键词］受体,表皮生长因子;信号转导;抗肿瘤药　　Epidermalgroortargetingtherapyedicines　　KEYAPK）途径：配体→EGFR→接头蛋白（Grb2等）→SOS(ras的鸟苷酸交换因子)→ras蛋白→raf(MAPKkinasekinase,MAPKKK)→MEK(MAPKkinase,MAPKK)→MAPK，最后经cjun、cfos传到核内，激活核内激活蛋白1（activatorprotEIn1,AP1）；二是磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol3kina

2、se,PI3K）途径：配体→EGFR→PI3K→蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)→κB抑制蛋白激酶（inhibitorkappaBproteinkinase,IKK），使κB抑制蛋白（inhibitorkappaBprotein，IκB）磷酸化后导致核因子κB（nuclearfactorkappaB,NFκB）移位至核内。AP1、NFκB是重要的转录因子，这种信号转导的级联反应最终引起核内DNA合成、转化，从而影响细胞的增殖、分化及播散。　　2EGFR抑制剂　　近年来大量的基础和临床研究表明，针对EGFR的信号转导进行干预，抑制EGFR的活性，就能逆转肿瘤的恶性表型，

3、抑制肿瘤的进展［5］。目前最有前景的EGFR抑制剂主要有两类：一是EGFR单克隆抗体（monoclonalantibody,MAb）,主要作用在EGFR的胞外区，竞争性抑制配体与EGFR结合，阻止EGFR活化；二是可特异性抑制EGFR激酶活性的小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor,TKI）,能直接作用于EGFR胞内区的酪氨酸激酶区域，干扰ATP的结合，抑制自身磷酸化，从而阻断EGFR通路的信号转导，另外TKI具有可口服给药，直接进入细胞内抑制靶酶等优点，因而倍受关注。　　2.1EGFR单克隆抗体目前进入临床研究的EGFR单抗主要有cetuximab(I

4、MCC225)和ABXEGF［6］。cetuximab是一种人鼠嵌合型IgG1抗体，其抗瘤机制包括抑制细胞周期进程、促进凋亡、抗血管生成以及抗体依赖的细胞毒作用（antibodydependentcellmediatedcytotoxicity,ADCC）等。Ⅱ期临床试验显示cetuximab与顺铂+长春瑞滨联合，作为一线药物治疗晚期NSCLC能起到协同作用，并能增进化疗药物的活力［7］；另外在与FOLFOX4方案合用一线治疗转移性结直肠癌过程中也证明是有效和安全的［8,9］。最近cetuximab联合高剂量放射治疗进展期鳞状细胞癌Ⅲ期临床试验表明，此疗法能延长患者整体生存时间，且毒副

5、作用小［10］。　　ABXEGF是一种完全人类IgG2单抗，有着较强的EGFR结合力，且人体不易对其产生免疫反应。临床试验发现ABXEGF联合卡铂+紫杉醇治疗Ⅲb、Ⅳ期NSCLC［11］，以及单药治疗转移性肾癌具有良好的耐受性和一定的疗效［12］。在传统化疗方案失效时，ABXEGF单药所表现出来的抗肿瘤活性也是令人振奋的［13］。　　2.2EGFR激酶小分子抑制剂gefitinib(Iressa,ZD1839)最引人瞩目，并于2003年5月通过美国食品与药物管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）审批投入临床使用，这是基于日本、美国及多个欧洲国家组成的多中心

6、研究小组所进行的gefitinib单药治疗晚期NSCLC的两项Ⅱ期临床试验（IDEAL1和2），IDEAL1选择以前应用铂类化疗药物治疗失败的209例患者，IDEAL2则选择至少接受2个以上铂类药物或紫杉醇化疗失败的216例患者。在这Ⅱ期试验中，gefitinib疗效显著，两组的肿瘤缩小均达80%，在服药4周后可观察到快速的部分有效，生存率和症状改善率也得到较大的提高。可后来，一直受国际肿瘤学界关注的全球多中心Ⅲ期临床试验Intact1和Intact2,对2130例NSCLC患者进行gefitinib联合顺铂+吉西他滨，或卡铂+紫杉醇的治疗，其疗效却令人失望［14~16］。结果表明，此

7、EGFR靶向药物和化疗联用，与单纯化疗相比，未能延缓肿瘤进展时间，无提高生存率、使患者获得改善生存的优势［17,18］。　　原本一直令人期待的靶向药物与化疗联用的Ⅲ期临床试验遭遇了失败，于是有几个问题困扰着我们。（1）EGFR过度表达是肿瘤发生发展的重要机制，可为什么其靶向药物的临床疗效不尽如人意？（2）EGFR抑制剂单药的疗效比较确切，但为何联合化疗却起不了良好的协同作用？（3）靶向药物的最佳给药时机是什么？应如何设计靶向药物和化疗的给药顺序