toll样受体介导的信号转导通路及其与炎症和肿瘤的关系

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1、万方数据·34·湖北中医学院学报JournalofHubeiCollegeofTCM2008年12月第10卷第4期December．2008．V01．12，No．4【研究导向】ToLl样受体介导的信号转导通路及其与炎症和肿瘤的关系黄宏耀，梁冯，宁勇(湖北中医学院医学检验与技术学院。湖北武汉430065)关键词：Toll样受体；信号转导通路；炎症；肿瘤中图分类号：R37文献标识码：A文章编号：1008—987X(2008)04—0034—03以往研究表明，多种病原微生物的细胞壁成分如革兰氏阴性杆菌的内

2、毒素脂多糖(LPS)、革兰氏阳性菌的肤聚糖(PCN)和脂磷壁酸(LTA)等，具有强大的抗原刺激能力，均可通过与细胞表面的蛋白质受体CDl4结合，促进单核／巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等活化．并释放大量炎症介质。然而，由于CDl4本身是一种缺乏跨膜区和胞内区的膜锚蛋白，不能直接介导跨膜信号转导，那么究竟是什么起着跨膜信号转导作用将信号传到细胞内?换言之，是什么分子直接启动了细胞的活化过程?最近研究揭示，一族被称为Toll样受体(Toll—likereceptors。TLRs)的跨膜蛋白可能作为信号转

3、导的受体，参与了上述致病因子的信号转导过程，在动植物及昆虫的抗感染免疫中均具有重要的作用，其信号通路异常改变后与肿瘤的发生发展密切相关。1TLRs介导的信号转导通路TLRs最早是在果蝇体内发现的一种信号转导蛋白质，在果蝇的发育和抗真菌作用中具有显著的作用⋯。近年发现，在人和啮齿类动物体内也存在着许多与Toll类似的跨膜蛋白，对脊椎动物的抗感染免疫同样具有重要的意义¨1。目前已在哺乳动物发现13种不同的TLRs¨。J：TLRI—TLR9在人和小鼠体内都存在，TLRl0只存在于人体内，而TLRIl—TL

4、Rl3仅在小鼠体内发现。比较分析人、果蝇、爬行动物、鸟类和其他哺乳动物的TLRs基因发现。DNA序列差别不大，进化相对保守，TLRs在各种生物体内高度同源，这对TLRs的功能及其相关信号转导机制的研究具有重要的理论意义和应用价值。TLRs属于I型跨膜蛋白，胞外区有富含亮氨酸重复区(LRR)，胞内区存在一段序列保守区，该序列与白介素一I(IL一1)受体的胞内区的保守序列有高度同源性，被称为TolVIL一1R(Toll／IL—lreceptorhomologousregion，TIR)区域，与信号转导密

5、切相关。天然免疫细胞所识别的主要靶分子被称为病原相关的分子模式(pathogenassociatedmolecularpatterns，PAMPs)，PAMPs是众多微生物共有的一种保守的模式分子，广泛存在于病原体细胞表面，如内毒素、肽聚糖、鞭毛蛋白、双链RNA以及酵母细胞壁上的甘露糖等。识别PAMPs的受体称为模式识别受体(patternrecognitionreceptors，PRRs)。TLRs分子即是一类重要的PRRs。不同的TLRs识别相应的PAMPs”“1，如TLR4能识别配体LPS，T

6、LR5识别鞭毛蛋白，TLR3识别dsRNA，TLR9可识别非甲基化CpGDNA，TLR7能识别抗病毒化合物，TLR2主要识别脂蛋白和糖脂包括酵母细胞壁、肽聚糖等，另外TLRI和TLR6能与TLR2形成复合受体识别一些微生物成分。目前TLR8和TLRl0的配体尚不清楚。TLRs识别配体后，可通过髓样分化蛋白分子MyD88(myeioiddifferentiationfactor88)依赖和非依赖的信号转导途径，激活核转录因子B(NF—KB)和蛋白激酶(mitogen—activatedproteink

7、inases，MAPK)，引起细胞因子如IL一6、IL一12和肿瘤坏死因子q(tumornec—rosisfactor，TNF—Ot)的释放，上调抗原递呈细胞(AntigenpresentingCells，APC)表面CD80、CD86等共刺激分子并最终激活特异性免疫系统。现有资料表明，TLRs是病原微生物跨膜信号转导的重要受体，主要参与了机体抗感染的先天免疫反应，其中TLR2和TLR4的作用尤为显著。它们町能是细菌共有抗原成分如革兰氏阴性菌内毒素的LPS、革兰氏阳性菌的细胞壁成分PCN和LTA的P

8、RRs，介导了多种跨膜信号转导过程⋯。MyD88是TLRs信号通路中重要的衔接蛋白，其相应的信号转导途径包括MyD88依赖的信号转导途径和非依赖的信号转导途径。MyD88依赖的信号转导途径：MyD88有一个N端死亡结构域(deathdomain)和一个C端TIR结构域，其TIR结构域与TLRs的TIR相结合，而其N端的死亡结构域可与白介素l受体相关激酶(IL一1R—associatedkinase，IRAK)的死亡结构域相互作用，募集IRAK到受体复合体。多数TLRs