toll样受体介导的抗病毒天然免疫

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1、Toll样受体介导的抗病毒天然免疫识别病原体的结构成分（或称病原体相关分子模式,pathogenassociatedmolecularpatterns,PAMP）。Toll样受体（Tolllikereceptors,TLR）就是一类PRR。目前,已发现的人类TLR家族成员有11种,其中识别病毒的有:TLR2、TLR3、TLR4、TLR7、TLR8和TLR9,它们如同天然免疫的“眼睛”,监视与识别PAMP,启动细胞内信号转导通路,诱导特异性基因表达,分泌细胞因子/趋化因子,发挥抗病毒作用。以TLR为靶位,抑制或激活TLR表达或调控TL

2、R信号通路,不仅是炎性疾病新的治疗策略,而且还可作为药物设计和疫苗研制的新靶点。现就TLR对病毒的识别及信号转导途径作一简要综述。　　1TLR的分子特征迄今,在人类已发现的TLR家族成员有11种,它们在细胞内均有一定的分布。TLR1、2、4、5、6表达于细胞表面,TLR3、7、8、9存在于细胞的胞内体（endosome）。在首次遇到抗原的细胞,如巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞均可高水平表达多种TLR。然而,TLR的表达并不局限于这些细胞。在大多数细胞和组织中,虽然TLR的表达种类和水平有限,但体内的大多数细胞似乎至少能表达一种TLR。

3、TLR家族的每个成员都有类似的结构特征,它们均属I型跨膜蛋白,由胞外区（550-980个氨基酸）、跨膜段和胞内区（约130个氨基酸）3部分组成。胞外区富含亮氨酸重复序列（LRR）,能识别病原体成分;胞内区有一个Toll/IL1R（TIR）区域,是高度保守的蛋白质相互作用区,通过与转接分子的相互作用转导信号。TIR是Toll样蛋白和IL1R向下游进行信号转导的核心元件,这一区域关键位点突变或序列缺失将阻断信号向下传递。通过对果蝇、爬行动物、鸟类和哺乳动物DNA序列比较分析,发现TIR基因具有很高的保守性,而胞外LRR结构域的同源性却较

4、低。　　2TLR对病毒的识别TLR对病原体成分的识别有明确的“分工”:①TLR1/TLR2异二聚体识别三酰基脂肽;②TLR2/TLR6异二聚体识别二酰基脂肽;③TLR4识别细菌脂多糖(LPS)和病毒包膜糖蛋白;④TLR3感受双链RNA分子（dsRNA）;⑤TLR5识别来自鞭毛虫的鞭毛蛋白（Flagellin）;⑥TLR7/8是单链RNA（ssRNA）的识别受体;⑦TLR9的配体是含未甲基化CpG基序的DNA;⑧TLR11感受引起膀胱和肾脏感染的细菌。对病毒而言,识别PAMP的TLR有:TLR2、TLR3、TLR4、TLR7、TLR8和T

5、LR9。　　2.1TLR9对含CpGDNA基序病毒的识别　　未甲基化的CpG二核苷酸（CpGDNA）的免疫刺激特性首先在细菌DNA中发现。细菌DNA在体外能诱导B细胞增殖,而脊椎动物DNA不能。合成的含CpG基序的寡脱氧核糖核酸(OND),可以模拟细菌CpGDNA产生刺激效应,如细胞因子的产生、B细胞增殖和DC成熟等,但TLR9缺陷型小鼠这些反应均消失,表明TLR9是识别CpGDNA的受体[1]。单纯疱疹病毒1（herpessimplexvirus1,HSV1）、HSV2、小鼠巨细胞病毒（murinecytomegalovirus

6、,MCMV）、人巨细胞病毒（HCMV）和腺病毒（Adenovirus）,因其基因组富含CpGDNA基序,可通过TLR9活化炎症细胞因子和IFNα的分泌,并发现TLR9介导的对HSV1、HSV2和MCMV应答的IFNα分泌是MyD88依赖的方式。类浆细胞DC（pDC)是介导TLR9依赖性应答的关键细胞。当TLR9活化时,pDC产生大量IFNα。同时发现,TLR9缺陷型小鼠与对照小鼠相比,具有较高的病毒滴度和死亡率[2,3]。提示TLR9在抗DNA病毒的免疫应答中具有重要作用,但其作用机制仍不十分清楚。　　2.2TLR7/TLR8

7、对单链RNA病毒的识别　　在识别核酸的TLR家族成员中,TLR7/8具有很高的相似程度,它们参与单链RNA（ssRNA）病毒的识别[4]。然而,ssRNA的哪些区域是TLR7/8结合与活化所必需的？仍处于争论之中。尤其是,TLR7和（或）TLR8是否识别特异性基序还未达成共识。游离的鸟苷和尿苷的混合物似乎能通过TLR7或TLR8充分活化人PBMC[5],而富集的GU或合成的多聚URNA寡核苷能充分活化小鼠TLR7[4,6]。Diebold等[6]进一步描述了需要U残基的特征,并发现在ssRNA内U残基的频率和间隔可影响RNA序列的刺激

8、能力。因此,TLR7和TLR8可能识别不同的RNA,在介导区分病毒RNA和自身RNA中起重要作用。　　TLR7和TLR8均被类似的ssRNA配体活化,它们对病毒识别的相对作用很难区分。TLR7缺陷型小鼠的研